- 2 次围观
内容形式：摘要译文
Wnt/β-连环蛋白通路在大多数结直肠癌及其他癌症中持续性激活。Tankyrase（TNKS）通过对AXIN进行PAR化促进Wnt信号传导；AXIN是β-连环蛋白降解复合物中限速的支架亚基，而抑制TNKS已被证实是一种下调该通路的有效策略。现有靶向TNKS催化性PARP结构域的小分子抑制剂会对PARP家族其他成员产生脱靶效应。在此，我们提出一种替代方法：利用短TNKS结合肽（TBP），并将其多价呈递于DNA纳米结构上，以靶向TNKS的底物结合结构域。由于已知TNKS会在细胞内形成高阶组装体，因此，要有效破坏TNKS等靶标的功能，可能需要采用这一策略。我们设计了两种几何形态不同的DNA纳米结构：一种约100 nm的二维三角形结构，呈递27个TBP拷贝；另一种约10 nm的紧凑型三维四面体结构，呈递2个TBP拷贝。我们证明，这两种纳米结构均能高效组装，可高产率地进行TBP功能化，并在体外保持与TNKS蛋白的结合能力。DNA纳米结构可被HeLa Kyoto细胞和结直肠癌细胞高效摄取并进入细胞质；TBP功能化不仅没有阻碍摄取，反而提高了摄取效率。在HeLa细胞中，尽管TBP拷贝数相差一个数量级，三角形-TBP和四面体-TBP对Wnt信号的下调程度相近，而相同浓度的游离TBP则没有任何作用。这一发现可能反映了DNA纳米结构的双重功能——胞内递送和多价呈递：较小的纳米结构能更高效地将TBP配体递送至细胞内，但其价数较低。这些结果确立了DNA纳米结构作为一种模块化、可调控的平台，可用于
对TNKS等细胞内聚簇靶点的多价抑制。
关键词：DNA纳米结构 · 多价肽呈递 · TNKS靶向 · WNT/β-连环蛋白信号通路 · 细胞内递送
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.03.749096v1?rss=1