靶向肽-人类白细胞抗原（pHLA）复合物的TCR模拟（TCRm）抗体能够针对包括癌-睾丸抗原（CTAs）在内的细胞内抗原开展精准免疫治疗。然而，由于人类免疫肽组具有极其广泛的多样性，并伴随着相关的脱靶识别风险，实现高度特异性仍然面临挑战。在此，我们提出ValidaTe，这是一种用于pHLA靶向治疗药物脱靶风险进行蛋白质组尺度预测、验证与缓解的统一框架。ValidaTe将基于理性的靶点优先级排序、以肽为中心的结合分子筛选、全蛋白质组脱靶预测以及治疗性工程化整合为分层的风险降低流程。以癌-睾丸抗原MAGE-A4为概念验证对象，我们鉴定出具有更高特异性的TCRm抗体VR-4和VR-6，并证明该流程能够助力发现更安全的pHLA靶向结合分子。此外，ValidaTe为WiFi（Widened Fingerprint，拓宽指纹）工程化原则奠定了基础：该原则在三价T细胞接合器中理性组合具有互补脱靶指纹的TCRm，从而在保留强效靶标特异性活性的同时，最大限度地减少非预期相互作用。总体而言，这些研究结果建立了一个可推广的框架，用于理性开发更安全、选择性更高的pHLA靶向治疗药物。我们进一步讨论了正交蛋白质组学表征如何作为临床开发前转化安全性评估的最后一层，为该流程提供补充。
通过全蛋白质组范围的脱靶图谱分析及通用设计规则框架，系统性降低TCR模拟物治疗手段的风险 | bioRxiv
跳转至主要内容
首页
关于
投稿
提醒 / RSS
搜索关键词
高级搜索
最新结果
通过全蛋白质组范围的脱靶图谱分析及通用设计规则框架，系统性降低TCR模拟物治疗手段的风险
查看 ORCID 个人资料
Simon
Schuster，
查看 ORCID 个人资料
Frederike A.
Hartl，
Jennifer
Stehle，
Fabian
Beier，
查看 ORCID 个人资料
Hoor
Al-Hasani，
查看 ORCID 个人资料
Christoph
Reinhart，
查看 ORCID 个人资料
Tsai-Hsuan
Weng，
查看 ORCID 个人资料
Stefan
Kraemer，
Pranav
Hamde，
查看 ORCID 个人资料
Tobias
Herz，
Sebastian
Oesterlin，
Marco
Schmidt，
Tabea
Gross，
Luca
Stehl，
查看 ORCID 个人资料
Normann
Kilb，
Gloria
Juenemann，
Kirsten
Heiss，
Alexander
Sinclair，
Juliane
Schoettgen，
Philipp
Meyer，
Bilge
Atay，
Badeel Kh Q
Zaghla，
Steve
Link，
Julian
Goll，
Benedetta
Leoni，
Bjoern
Steinmann，
查看 ORCID 个人资料
Oliver
Selinger，
查看 ORCID 个人资料
Sonja
Welsch，
Guenter
Roth，
查看 ORCID 个人资料
Hartmut
Michel，
查看 ORCID 个人资料
Martin
Klatt，
查看 ORCID 个人资料
Joerg
Birkenfeld
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.07.30.741432
Simon Schuster
1
BioCopy GmbH，德国埃门丁根；
在 Google Scholar 上查找此作者
在 PubMed 上查找此作者
在本站搜索此作者
Simon Schuster 的 ORCID 记录
Frederike A. Hartl
1
BioCopy GmbH，德国埃门丁根；
在 Google Scholar 上查找此作者
在 PubMed 上查找此作者
在本站搜索此作者
Frederike A. Hartl 的 ORCID 记录
Jennifer Stehle
1
BioCopy GmbH，德国埃门丁根；
Fabian Beier
1
BioCopy GmbH，德国埃门丁根；
在 Google 学术上查找此作者
在 PubMed 上查找此作者
在本站搜索此作者
Hoor Al-Hasani
1
BioCopy GmbH，德国埃门丁根；
在 Google 学术上查找此作者
在 PubMed 上查找此作者
在本站搜索此作者
Hoor Al-Hasani 的 ORCID 记录
Christoph Reinhart
2
BioCopy AG，瑞士巴塞尔；
在 Google 学术上查找此作者
在 PubMed 上查找此作者
在本站搜索此作者
Christoph Reinhart 的 ORCID 记录
Tsai-Hsuan Weng
3
马克斯·普朗克生物物理研究所分子膜生物学荣休研究组，德国法兰克福；中国吉林大学第一医院，长春；
在 Google 学术上查找此作者
在 PubMed 上查找此作者
在本站搜索此作者
Tsai-Hsuan Weng 的 ORCID 记录
Stefan Kraemer
1
BioCopy GmbH，德国埃门丁根；
在 Google 学术上查找此作者
在 PubMed 上查找此作者
在本站搜索此作者
Stefan Kraemer 的 ORCID 记录
Pranav Hamde
1
BioCopy GmbH，德国埃门丁根；
在 Google 学术上查找此作者
在 PubMed 上查找此作者
在本站搜索此作者
Tobias Herz
1
BioCopy GmbH，德国埃门丁根；
在 Google 学术上查找此作者
在 PubMed 上查找此作者
在本站搜索此作者
Tobias Herz 的 ORCID 记录
Sebastian Oesterlin
1
BioCopy GmbH，德国埃门丁根；
在 Google 学术上查找此作者
在 PubMed 上查找此作者
在本站搜索此作者
Marco Schmidt
1
BioCopy GmbH，德国埃门丁根；
在 Google 学术上查找此作者
在 PubMed 上查找此作者
在本站搜索此作者
Tabea Gross
1
BioCopy GmbH，德国埃门丁根；
在 Google 学术上查找此作者
在 PubMed 上查找此作者
在本站搜索此作者
Luca Stehl
1
BioCopy GmbH，德国埃门丁根；
查找
在 Google Scholar 上查找该作者
在 PubMed 上查找该作者
在本网站上搜索该作者
Normann Kilb
1
BioCopy GmbH，德国埃门丁根；
在 Google Scholar 上查找该作者
在 PubMed 上查找该作者
在本网站上搜索该作者
Normann Kilb 的 ORCID 记录
Gloria Juenemann
1
BioCopy GmbH，德国埃门丁根；
在 Google Scholar 上查找该作者
在 PubMed 上查找该作者
在本网站上搜索该作者
Kirsten Heiss
1
BioCopy GmbH，德国埃门丁根；
在 Google Scholar 上查找该作者
在 PubMed 上查找该作者
在本网站上搜索该作者
Alexander Sinclair
2
BioCopy AG，瑞士巴塞尔；
在 Google Scholar 上查找该作者
在 PubMed 上查找该作者
在本网站上搜索该作者
Juliane Schoettgen
1
BioCopy GmbH，德国埃门丁根；
在 Google Scholar 上查找该作者
在 PubMed 上查找该作者
在本网站上搜索该作者
Philipp Meyer
1
BioCopy GmbH，德国埃门丁根；
在 Google Scholar 上查找该作者
在 PubMed 上查找该作者
在本网站上搜索该作者
Bilge Atay
4
血液学、肿瘤学和癌症免疫学系，柏林夏里特医科大学；自由大学和柏林洪堡大学的法人成员，德国柏林；
在 Google Scholar 上查找该作者
在 PubMed 上查找该作者
在本网站上搜索该作者
Badeel Kh Q Zaghla
4
血液学、肿瘤学和癌症免疫学系，柏林夏里特医科大学；自由大学和柏林洪堡大学的法人成员，德国柏林；
在 Google Scholar 上查找该作者
在 PubMed 上查找该作者
在本网站上搜索该作者
Steve Link
1
BioCopy GmbH，德国埃门丁根；
在 Google Scholar 上查找该作者
在 PubMed 上查找该作者
在本网站上搜索该作者
Julian Goll
1
BioCopy GmbH，德国埃门丁根；
在 Google Scholar 上查找该作者
在 PubMed 上查找该作者
在本网站搜索该作者
Benedetta Leoni
1
BioCopy GmbH，德国埃门丁根；
在 Google Scholar 上查找该作者
在 PubMed 上查找该作者
在本网站搜索该作者
Bjoern Steinmann
2
BioCopy AG，瑞士巴塞尔；
在 Google Scholar 上查找该作者
在 PubMed 上查找该作者
在本网站搜索该作者
Oliver Selinger
1
BioCopy GmbH，德国埃门丁根；
在 Google Scholar 上查找该作者
在 PubMed 上查找该作者
在本网站搜索该作者
Oliver Selinger 的 ORCID 记录
Sonja Welsch
5
马克斯·普朗克生物物理研究所中央电子显微镜平台，德国法兰克福；
在 Google Scholar 上查找该作者
在 PubMed 上查找该作者
在本网站搜索该作者
Sonja Welsch 的 ORCID 记录
Guenter Roth
2
BioCopy AG，瑞士巴塞尔；
在 Google Scholar 上查找该作者
在 PubMed 上查找该作者
在本网站搜索该作者
Hartmut Michel
3
马克斯·普朗克生物物理研究所分子膜生物学荣休研究组，德国法兰克福；以及吉林大学第一医院，中国长春；
在 Google Scholar 上查找该作者
在 PubMed 上查找该作者
在本网站搜索该作者
Hartmut Michel 的 ORCID 记录
Martin Klatt
6
柏林自由大学和柏林洪堡大学法人团体成员，德国柏林
在 Google Scholar 上查找该作者
在 PubMed 上查找该作者
在本网站搜索该作者
Martin Klatt 的 ORCID 记录
Joerg Birkenfeld
2
BioCopy AG，瑞士巴塞尔；
在 Google Scholar 上查找该作者
在 PubMed 上查找该作者
在本网站搜索该作者
Joerg Birkenfeld 的 ORCID 记录
通讯请联系：
joerg.birkenfeld{at}biocopy.com
摘要
信息/历史
指标
PDF预览
摘要
靶向肽-人类白细胞抗原（pHLA）复合物的TCR模拟（TCRm）抗体能够针对包括癌-睾丸抗原（CTA）在内的细胞内抗原开展精准免疫治疗。然而，由于人类免疫肽组具有极大的多样性，并伴随着脱靶识别风险，实现高度特异性仍然面临挑战。在此，我们提出ValidaTe，这是一种用于蛋白质组规模脱靶风险预测、验证与缓解的统一框架，适用于pHLA靶向治疗药物的开发。ValidaTe整合了基于理性的靶点优先级排序、以肽为中心的结合分子筛选、全蛋白质组脱靶预测以及治疗分子工程化，形成分层式去风险工作流。以CTA MAGE-A4作为概念验证，我们鉴定出具有更高特异性的TCRm抗体VR-4和VR-6，并证明该工作流能够发现更安全的pHLA靶向结合分子。此外，ValidaTe为WiFi（Widened Fingerprint，扩展指纹）工程原理奠定了基础。该原理在三价T细胞接合器中合理组合具有互补脱靶指纹的TCRm抗体，从而在保持强效靶点特异性活性的同时，最大限度地减少非预期相互作用。总之，这些研究结果建立了一个可推广的框架，用于理性开发更安全、选择性更高的pHLA靶向治疗药物。我们还进一步讨论了正交蛋白质组学表征如何在临床开发前作为转化安全性评估的最后一层，对该工作流形成补充。
利益冲突声明
数名作者为BioCopy GmbH和/或BioCopy AG的员工，并可能持有BioCopy AG的股权和/或股票期权。BioCopy AG和/或BioCopy GmbH
持有涵盖 ValidaTe 平台相关方面的已授权专利和正在申请中的专利，包括本研究所述的 SCORE、EpiTox、EpiPredict 以及 TCRm 抗体。其余作者声明不存在任何利益冲突。
版权
本预印本的版权持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
该预印本依据
CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议
提供。
返回顶部
上一篇
下一篇
发布于 2026 年 8 月 4 日。
下载 PDF
电子邮件
感谢您有兴趣分享 bioRxiv 的内容。
注意：请求您的电子邮件地址仅用于确认您是本文的发送者。
您的电子邮件
*
您的姓名
*
发送至
*
请输入多个地址，每个地址单独占一行，或使用逗号分隔。
您将通过电子邮件发送以下内容
通过全蛋白质组范围的脱靶图谱分析与可推广的设计规则框架对 TCR 模拟疗法进行系统性去风险
邮件主题
（您的姓名）已将 bioRxiv 上的一个页面转发给您
邮件正文
（您的姓名）认为您可能会想看看 bioRxiv 网站上的这个页面。
您的个人留言
验证码
此问题用于测试您是否为真人访客，并防止自动化垃圾邮件提交。
分享
通过全蛋白质组范围的脱靶图谱分析与可推广的设计规则框架对 TCR 模拟疗法进行系统性去风险
Simon
Schuster
，
Frederike A.
Hartl
，
Jennifer
Stehle
，
Fabian
Beier
，
Hoor
Al-Hasani
，
Christoph
Reinhart
，
Tsai-Hsuan
Weng
，
Stefan
Kraemer
，
Pranav
Hamde
，
Tobias
Herz
，
Sebastian
Oesterlin
，
Marco
Schmidt
，
Tabea
Gross
，
Luca
Stehl
，
Normann
Kilb
，
Gloria
Juenemann
，
Kirsten
Heiss
，
Alexander
Sinclair
，
Juliane
Schoettgen
，
Philipp
Meyer
，
Bilge
Atay
，
Badeel Kh Q
Zaghla
，
Steve
Link
，
Julian
Goll
，
Benedetta
Leoni
，
Bjoern
Steinmann
，
Oliver
Selinger
，
Sonja
Welsch
，
Guenter
Roth
，
Hartmut
Michel
，
Martin
Klatt
，
Joerg
Birkenfeld
bioRxiv
2026.07.30.741432；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.07.30.741432
分享本文：
复制
引用工具
通过全蛋白质组脱靶图谱绘制与通用设计规则框架，系统性降低TCR模拟疗法的风险
Simon
Schuster
，
Frederike A.
Hartl
，
Jennifer
Stehle
，
Fabian
Beier
，
Hoor
Al-Hasani
，
Christoph
Reinhart
，
Tsai-Hsuan
Weng
，
Stefan
Kraemer
，
Pranav
Hamde
，
Tobias
Herz
，
Sebastian
Oesterlin
，
Marco
Schmidt
，
Tabea
Gross
，
Luca
Stehl
，
Normann
Kilb
，
Gloria
Juenemann
，
Kirsten
Heiss
，
Alexander
Sinclair
，
Juliane
Schoettgen
，
Philipp
Meyer
，
Bilge
Atay
，
Badeel Kh Q
Zaghla
，
Steve
Link
，
Julian
Goll
，
Benedetta
Leoni
，
Bjoern
Steinmann
，
Oliver
Selinger
，
Sonja
Welsch
，
Guenter
Roth
，
Hartmut
Michel
，
Martin
Klatt
，
Joerg
Birkenfeld
bioRxiv
2026.07.30.741432；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.07.30.741432
引用管理器格式
BibTeX
Bookends
EasyBib
EndNote（带标签）
EndNote 8（xml）
Medlars
Mendeley
Papers
RefWorks Tagged
Ref Manager
RIS
Zotero
推文组件
Facebook 点赞
Google +1
学科领域
免疫学
学科分类
所有文章
动物行为与认知
（7852）
生物化学
（18373）
生物工程
（14540）
生物信息学
（43422）
生物物理学
（22134）
癌症生物学
（19258）
细胞生物学
（26380）
临床试验
（138）
发育生物学
（13742）
生态学
（20562）
流行病学
（2067）
进化生物学
（25021）
遗传学
（15940）
基因组学
（23138）
免疫学
（18347）
微生物学
（41653）
分子生物学
（17692）
神经科学
（91607）
古生物学
（683）
病理学
（2930）
药理学与毒理学
（4992）
生理学
（7939）
植物生物学
（15644）
科学传播与教育
（2079）
合成
生物学
(4465)
系统生物学
(10070)
动物学
(2340)
关键词：TCR模拟抗体 · 肽-HLA靶向治疗 · 脱靶识别 · 蛋白质组学 · 治疗安全性
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.30.741432v1?rss=1