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冠状病毒的复制高度依赖宿主通路，因此，靶向宿主的疗法有望成为广谱抗病毒策略，并降低病毒产生耐药性的风险。在此，我们发现宿主可溶性肌醇磷酸通路是冠状病毒感染此前未被认识到的一项依赖因素。通过遗传学或药理学手段抑制该通路中的多种激酶，可显著抑制α冠状病毒和β冠状病毒的复制；而增强该通路的活性则会促进病毒复制。我们开发了一种针对这些激酶的强效多靶点抑制剂 UNC7844，该药物可使冠状病毒在培养细胞中的复制降低四个数量级以上，并抑制小鼠冠状病毒感染。在机制上，UNC7844 抑制肌醇（焦）磷酸盐的生成，扰乱磷脂酰肌醇稳态，并损害晚期内体动态，从而阻断病毒基因组释放和复制所必需的入侵后早期步骤。综上，我们的研究确立了可溶性肌醇（焦）磷酸通路是冠状病毒感染的重要调节因素，并表明抑制该通路是一种前景良好的宿主靶向抗病毒策略。
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摘要
冠状病毒的复制高度依赖宿主通路，因此，宿主靶向治疗是开发广谱抗病毒药物的一种颇具吸引力的策略，且可降低病毒产生耐药性的风险。本研究发现，宿主可溶性肌醇磷酸代谢通路是冠状病毒感染所依赖的一个此前尚未被认识到的关键因素。通过遗传学或药理学手段抑制该通路中的多种激酶，可显著抑制 α 冠状病毒和 β 冠状病毒的复制，而增强该通路活性则会促进病毒复制。我们开发了 UNC7844，这是一种针对上述激酶的强效多靶点抑制剂，可使培养细胞中的冠状病毒复制水平降低超过四个数量级，并抑制小鼠体内的冠状病毒感染。在机制上，UNC7844 抑制肌醇（焦）磷酸的生成，扰乱磷酸肌醇脂稳态，并损害晚期内体的动态过程，从而阻断病毒进入细胞后、基因组释放和复制所必需的早期步骤。综上，我们的研究结果确立了可溶性肌醇（焦）磷酸代谢通路作为冠状病毒感染重要调控因素的作用，并凸显了抑制该通路作为一种宿主靶向抗病毒策略的应用前景。
利益冲突声明
X. W. 是 InoKare Therapeutics, Inc. 的创始人兼首席科学官，并担任董事会成员。X. W. 持有 InoKare Therapeutics, Inc. 的股权。X. W. 和 Y. Z. 是 UNC7844 相关专利的发明人。
脚注
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE333157
https://pdbj.org/search/status?query=35WJ
https://pdbj.org/search/status?query=35WK
已声明的资助方信息
美国国家环境健康科学研究所
，Z01 ES102205
美国国立卫生研究院
，
CA258993
，CA293085
美国国家普通医学科学研究所
，R35 GM156389
美国国家环境健康科学研究所
，HHSN273201700005C
美国国家科学基金会
，CHE-1726291
版权
本预印本的版权持有人为作者／资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示本预印本的许可。
本预印本依据
CC-BY-NC 4.0 国际许可协议
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发布于2026年9月15日。
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Zhou
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Carr
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Carlos M.
Guardia
，
Stephen
Shears
，
Robin E
Stanley
，
Qisheng
Zhang
，
Raymond
Blind
，
Xiaodong
Wang
，
Xiaoling
Li
bioRxiv
2026.09.12.751050；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.12.751050
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关键词：冠状病毒复制 · 可溶性肌醇磷酸信号通路 · 宿主靶向抗病毒 · UNC7844抑制剂 · 磷脂酰肌醇稳态 · 晚期内体动态
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.12.751050v1?rss=1