- 2 次围观
mRNA的核输出与mRNA的转录和加工过程紧密耦联。然而，mRNA输出在机制上如何受到调控，仍未得到充分理解。在此，我们揭示了核斑中的一个物理检查点，该检查点在细胞周期S期DNA复制过程中调控mRNA输出。通过无偏筛选，我们鉴定出WEE1和CHK1是新的mRNA输出调控因子。S期发生复制压力时，mRNA输出复合物会被募集至复制压力位点。抑制WEE1会导致CDK1和PLK1过早激活，进而使与R环相关的mRNA在大型核斑中积累，而复制压力的晚期标志物则分布于核斑周边。这一募集过程依赖于CDK1活性。复制压力发生后，CDK1和PLK1对ALYREF的磷酸化调控mRNA在核斑中的积累。随后，包括ALYREF在内的mRNA输出因子从这些核斑中异常定位，阻止与R环相关的mRNA输出至细胞质。因此，WEE1、CDK1和PLK1在核斑处维持一个受细胞周期调控的检查点，通过确保与R环相关的成熟mRNA不被输出至细胞质，保护细胞免受基因组不稳定性的主要来源所影响。
wickramasinghe{at}wehi.edu.au
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mRNA 的核输出与 mRNA 的转录和加工密切耦联。mRNA 输出的机制调控方式仍未得到充分了解。在此，我们发现，核斑点处存在一个物理性检查点，可在细胞周期 S 期 DNA 复制期间调控 mRNA 输出。通过无偏筛选，我们鉴定出 WEE1 和 CHK1 是新的 mRNA 输出调控因子。S 期期间，mRNA 输出复合物会被募集至复制压力位点。抑制 WEE1 会导致 CDK1 和 PLK1 过早激活，进而使 R-loop 相关 mRNA 聚集于大型核斑点中，其周边可见复制压力晚期标志物。这一募集过程依赖于 CDK1 活性。复制压力发生后，CDK1 和 PLK1 对 ALYREF 的磷酸化会调控 mRNA 在核斑点中的积累。随后，包括 ALYREF 在内的 mRNA 输出因子在这些核斑点中发生错误定位，从而阻止 R-loop 相关 mRNA 输出到细胞核外。因此，WEE1、CDK1 和 PLK1 在核斑点处建立一个受细胞周期调控的检查点，通过确保 R-loop 相关成熟 mRNA 不被输出至细胞质，保护细胞免受主要基因组不稳定性来源的影响。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
已声明的资助方信息
国家健康与医学研究委员会，
，1127745
，2003545
，2003542
Veski，
维多利亚癌症研究机构，
版权
本预印本的版权持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
本文依据
CC-BY 4.0 国际许可协议
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发布于2026年9月9日。
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Kirstyn
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van Twest
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Jieqiong
Lou
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Deeb
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Ching-Seng
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,
Iva
Nikolic
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Cowley
,
Kaylene
Simpson
,
Kristin
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,
Elizabeth
Hinde
,
Sean
Humphrey
,
Andrew
Deans
,
Vihandha
Wickramasinghe
bioRxiv
2026.09.06.749765；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.06.749765
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关键词：mRNA核输出 · 复制压力 · 核斑 · 细胞周期检查点 · R环
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.06.749765v1?rss=1