降低半胱氨酸而非限制蛋氨酸可促进免疫代谢适应能力，从而提高衰老期的生存获益

摘要

含硫氨基酸（SAA；甲硫氨酸和胱氨酸）水平升高与人类死亡风险相关。尽管限制甲硫氨酸摄入（MR）可延长动物寿命，但传统上具有延寿作用的MR饮食同样缺乏胱氨酸，这一点往往被忽视。当膳食中不含胱氨酸时，宿主会将甲硫氨酸循环中的底物转向转硫途径，通过胱硫醚γ-裂解酶（CTH）生成半胱氨酸，因此究竟是哪种含硫氨基酸调控衰老，仍不明确。在此，我们发现，选择性限制秀丽隐杆线虫的半胱氨酸摄入可延长其寿命并提高应激条件下的存活率，且这一作用独立于甲硫氨酸。值得注意的是，在Cth缺陷小鼠中，无半胱氨酸饮食（无论甲硫氨酸充足还是受限）均可诱导促进代谢的效应，而半胱氨酸含量正常的MR饮食则无此效应。在老龄Cth⁻/⁻小鼠中，持续将半胱氨酸水平降低70%可重塑免疫代谢轴，从而改善健康寿命。因此，在保持甲硫氨酸池完整的同时降低半胱氨酸水平，可延长健康寿命。

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硫氨基酸（SAA；甲硫氨酸和胱氨酸）水平升高与人类死亡率相关。虽然限制甲硫氨酸（MR）可延长动物寿命，但人们往往忽视了一个事实：传统的促长寿 MR 饮食也不含胱氨酸。当饮食中去除胱氨酸时，宿主会将底物从甲硫氨酸循环转移，并通过转硫途径中的胱硫醚 γ-裂解酶（CTH）生成半胱氨酸，因此究竟是哪种 SAA 调控衰老仍不明确。在此，我们发现，在秀丽隐杆线虫中选择性限制半胱氨酸可延长寿命并增强应激

不依赖蛋氨酸即可提高生存率。值得注意的是，在Cth缺失小鼠中，缺乏半胱氨酸的饮食（蛋氨酸充足或受限）可诱导促代谢效应，而在半胱氨酸正常情况下进行蛋氨酸限制（MR）则无效。在老龄Cth-/-小鼠中持续降低70%的半胱氨酸，重塑了免疫代谢轴，并带来健康寿命方面的益处。因此，在维持蛋氨酸池完整的同时降低半胱氨酸，可延长健康寿命。

利益冲突声明

作者声明不存在利益冲突。

已声明的资助方信息

欧洲研究理事会

，ERC-2023-SyG，101118919

Hevolution基金会

，HF-GRO-23-1199212-35

DJCLS

，04 R/2023

德国癌症援助组织

，70114555

德国联邦研究、技术与航天部（BMFTR）X-AGE项目

，02NUK105B

美国国家老龄研究所

美国国家老龄研究所

美国国家老龄研究所

，U54AG079759

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耶鲁大学

，耶鲁大学校内资助

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关键词：半胱氨酸限制 · 含硫氨基酸代谢 · 免疫代谢 · 健康寿命 · 胱硫醚γ-裂解酶 · 衰老干预

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.04.749519v1?rss=1