内容形式：摘要译文
背景 硫酸乙酰肝素（HS）和硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPGs）是阿尔茨海默病（AD）及其他淀粉样变性疾病中淀粉样蛋白沉积物的组成成分。传统观点认为，HS和HSPGs通过加速淀粉样蛋白生成蛋白的聚集并以HS依赖性方式损害其清除，从而促进淀粉样蛋白沉积。方法 基于大规模蛋白质组学数据获得的认识，我们聚焦于多配体蛋白聚糖-4（Syndecan-4，Sdc4），这是AD脑组织以及Aβ淀粉样蛋白沉积小鼠脑组织中表达增加最显著的跨膜HSPG。我们采用邻近连接分析（PLA）评估Sdc4在原位与Aβ的关联，并在体外评估Sdc4胞外结构域对Aβ聚集的影响。结合结构-功能研究，我们在细胞、hiPSC来源神经元以及小鼠器官型脑切片培养物（OBSCs）中开展过表达研究，以探究其对Aβ生成和APP加工的影响。最后，评估了在CRND8淀粉样蛋白沉积模型中体内过表达Sdc4的影响。结果 与其经典作用一致，PLA显示Sdc4在空间上与淀粉样蛋白沉积物相关；在体外，Sdc4胞外结构域以HS依赖性方式加速了Aβ纤维形成。出乎意料的是，在CHO细胞、hiPSC来源神经元和OBSCs中过表达Sdc4均降低了Aβ生成。这些作用伴随着sAPP和C83水平的显著下降，以及细胞内未成熟APP水平的升高。Sdc4促进APP重新定位至去垢剂抗性膜结构域，并增强APP与ATG5+/LC3+/组织蛋白酶D+囊泡的关联。结构-功能研究表明，跨膜区以不依赖糖胺聚糖的方式介导了这些作用。在CRND8淀粉样蛋白沉积模型中体内过表达Sdc4在
APP小鼠脑内的淀粉样蛋白沉积在早期显著减少。结论：Sdc4发挥着相互矛盾且机制不同的作用，可能以不同方式影响AD的发病机制：一方面可能在细胞外促进Aβ纤维化，另一方面抑制APP加工和Aβ生成。这些数据对当前普遍认为AD中HSPG水平升高总是具有促淀粉样蛋白生成作用的观点提出了挑战，并表明Sdc4是AD中此前未被认识的淀粉样蛋白稳态调节因子。
关键词：Syndecan-4 · Aβ淀粉样蛋白 · 硫酸乙酰肝素 · 淀粉样蛋白稳态 · APP加工
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.21.743990v1?rss=1