- 2 次围观
内容形式：摘要译文
嵌合性染色体改变（mCAs）会随年龄增长而增加，并与多种疾病相关；然而，携带这些改变的细胞类型及其状态在很大程度上仍是未知的。由于mCAs在克隆扩增之前即发生于单个细胞中，因此它们通常较为罕见，并且会被散装数据所掩盖。我们开发了CHASM，一种利用单细胞染色质可及性（scATAC-seq）数据检测染色体拷贝数改变（CNA）的方法。scATAC-seq是一种可扩展的技术，能够同时捕获细胞状态和染色体改变。CHASM为每个细胞估计一个CNA缺失背景，从而为染色体可及性提供个体化预期；这对于非肿瘤组织尤为重要，因为在这类组织中，携带改变的细胞通常难以与正常细胞区分。通过将每个细胞与其预期背景进行比较，CHASM能够将染色体改变与背景变异区分开来，并更严格地控制假阳性。我们通过计算机模拟加标实验、与配对单细胞DNA和RNA数据进行跨模态比较，以及包括p53缺陷和Y染色体丢失在内的既有基因组不稳定性对比，对CHASM进行了验证。在多个衰老数据集中应用CHASM后，该方法持续在易受年龄影响的细胞群体中检出mCA负荷，并揭示出既有方法未能检测到的衰老相关特征。在一个涵盖不同年龄和疾病状况的99份人肾脏样本队列中，CHASM发现mCAs在损伤相关细胞状态（VCAM1高表达的近端小管细胞）中富集。值得注意的是，CHASM检测到在表面正常的细胞群体中，癌症相关基因组区域的mCAs随年龄增长而出现，包括3号染色体的增益和丢失以及7号染色体的增益。携带mCAs的细胞表现出损伤反应的激活
调控程序和上皮身份程序降低，而特定上皮细胞群体中升高的mCA负荷则与免疫细胞和基质细胞浸润增加相关。总体而言，我们开发了CHASM，用于在单细胞分辨率下高特异性地检测CNA。将CHASM应用于多种组织后，我们揭示了不同细胞类型内部基因组不稳定性的衰老模式，并提示mCA参与了疾病发生前的早期细胞状态。
关键词：嵌合性染色体改变 · 单细胞ATAC测序 · 拷贝数变异 · 组织衰老 · 细胞类型特异性
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.02.741928v1?rss=1