肿瘤微环境中的 IL-1β/IL-6 信号回路驱动前列腺癌发生发展

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尽管在阐明导致去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的机制方面已取得显著进展，但对前列腺癌发生和进展早期阶段的认识仍然有限。通过对患者肿瘤进行测序，研究者已确定驱动前列腺癌发生的基因组因素，但对随后导致局部组织浸润的事件仍知之甚少。本研究利用一种经过充分研究的基因工程小鼠前列腺癌模型（Hi-Myc），该模型从浸润前的前列腺上皮内瘤变（PIN）向浸润性前列腺腺癌（PCa）转变的动力学过程稳定且可重复，为利用单细胞分析系统研究这一问题提供了理想体系。令人惊讶的是，早期PIN病变的转录组谱与晚期高度浸润性肿瘤细胞的转录组谱无法区分，这表明PIN阶段的MYC激活建立了一套完全具备驱动浸润能力的转录程序，但该程序受到局部肿瘤微环境（TME）的抑制。事实上，我们发现，向PCa的进展与PIN阶段IL-1β⁺肿瘤浸润巨噬细胞的逐渐浸润有关；免疫清除和细胞因子中和实验表明，这些巨噬细胞是PIN向PCa转变所必需的。在机制上，巨噬细胞来源的IL-1β直接作用于前列腺成纤维细胞，促使其释放IL-6，后者通过激活肿瘤细胞中的IL-6R驱动浸润。综上，这些发现揭示了一条由局部巨噬细胞和成纤维细胞介导的促肿瘤发生IL-1β/IL-6信号回路，该回路释放了在PIN阶段被激活的癌症驱动因子（MYC）的全部致癌潜能。我们还在其他……中发现了这一回路存在的证据（非MYC驱动的）前列腺癌模型以及人前列腺腺癌和肺腺癌，对早期疾病中肿瘤微环境（TME）特异性靶向治疗具有启示意义。

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尽管在阐明导致去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的机制方面已取得相当大的进展，但我们对前列腺癌起始和进展早期阶段的认识仍然有限。通过对患者肿瘤进行测序，人们已经确定了前列腺癌起始的基因组驱动因素，但导致局部组织侵袭的后续事件仍知之甚少。在本研究中，我们利用了一种经过充分研究的基因工程小鼠前列腺癌模型（Hi-Myc）。该模型从非侵袭性前列腺上皮内瘤变（PIN）向侵袭性前列腺腺癌（PCa）转变的动力学过程稳定且可重复，因此为利用单细胞分析系统地研究这一问题提供了理想系统。令人惊讶的是，早期PIN病灶的转录组谱与晚期、高度侵袭性肿瘤细胞的转录组谱无法区分，这表明PIN阶段的MYC激活建立了一个完全能够驱动侵袭、但受到局部肿瘤微环境（TME）限制的转录程序。事实上，我们发现，PCa进展与PIN阶段IL-1β+肿瘤浸润性巨噬细胞的逐步浸润相关；根据免疫清除和细胞因子中和实验，这些巨噬细胞是PIN向PCa转变所必需的。从机制上看，巨噬细胞来源的IL-1β直接作用于前列腺成纤维细胞，促使其释放IL-6；IL-6通过激活肿瘤细胞中的IL-6R驱动侵袭。总之，这些发现揭示了一条由局部巨噬细胞和成纤维细胞介导的促肿瘤性IL-1β/IL-6信号回路，该回路释放了在PIN阶段激活的癌症驱动因子（MYC）的全部致癌潜能

阶段。我们还在其他（非MYC驱动的）前列腺癌模型以及人类前列腺癌和肺腺癌中发现了这一信号回路存在的证据，这对早期疾病中针对肿瘤微环境（TME）的特异性靶向治疗具有启示意义。

利益冲突声明

C.L.S.是恩扎卢胺和阿帕他胺的共同发明人。C.L.S.担任BeOne Pharmaceuticals董事会成员，并担任CellCarta、Column Group、Foghorn、Housey Pharma、Juri、Manas AI、Nextech、Nilo、ORIC和PMV的科学顾问。D.P.担任Insitro科学顾问委员会成员。M.C.H.曾担任Pfizer、K36、Genentech和Astra Zeneca的有偿顾问或收取其酬金，并曾获得Merck、Novartis、Genentech、Promicell、XYone therapeutics和Bristol Myers Squibb的研究资助，上述事项均与本研究无关。Y.S.L.是HTnB的股东。

已声明的资助方信息

霍华德·休斯医学研究所，

https://ror.org/006w34k90

美国国立卫生研究院，

https://ror.org/01cwqze88

，CA193837

，CA092629

，CA265768

，CA008748

美国国立卫生研究院，

https://ror.org/01cwqze88

，T32GM152349

版权

本预印本的版权持有人为作者／资助方，其已授予bioRxiv永久展示本预印本的许可。

本预印本依据

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关键词：前列腺癌 · 肿瘤微环境 · IL-1β/IL-6信号回路 · 肿瘤浸润巨噬细胞 · 成纤维细胞 · 肿瘤浸润

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.30.741572v1?rss=1