父源性H3K4甲基化调控跨代维系哺乳动物的肿瘤抑制网络

内容形式：摘要译文

父源遗传的表观遗传信息可影响子代的表型（1）。在此，我们揭示了KDM6A（UTX）这一X染色体连锁的组蛋白修饰酶及肿瘤抑制因子，在调控哺乳动物精子中可传递的表观遗传信息方面的关键机制性作用。父本KDM6A缺失会增加基因型为野生型的子代的癌症风险，但Kdm6a敲除精子在分子层面如何传递这一效应尚不清楚（2）。我们发现，KDM6A在精子发生过程中通过与COMPASS复合物中的甲基转移酶KMT2C（MLL3）选择性相互作用，促进组蛋白H3第4位赖氨酸（H3K4）的甲基化。KMT2C和KDM6A被协同募集至生精细胞中活跃基因的启动子，这与它们在其他细胞类型中被募集至基因间增强子的情况形成对比（3，4）。KDM6A缺失会破坏精原细胞中肿瘤抑制基因启动子处的H3K4甲基化，其中部分缺陷持续存在于附睾精子中，并与着床前胚胎中相应基因的表达受损相对应。这些基因在基因型为野生型的子代的正常及恶性造血组织中也存在调控异常，表明KDM6A缺失的雄性生殖细胞中H3K4甲基化受损，可能在跨代发育过程中优先改变肿瘤抑制基因网络的调控。

关键词：跨代表观遗传 · H3K4甲基化 · KDM6A · KMT2C · 精子发生 · 肿瘤抑制基因网络

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.28.747954v1?rss=1