唐氏综合征（DS）患者是一类由21三体（T21）导致的遗传性疾病人群，表现出显著的适应性免疫失调，从而导致感染并发症风险升高、广泛的自身免疫以及疫苗应答不佳。然而，T21在整个生命周期内导致适应性免疫失调的机制仍知之甚少。在此，我们对DS患者适应性免疫在发育和衰老过程中的变化进行了多模态分析，包括采用质谱流式细胞术对B细胞进行深度分析并结合转录组和蛋白质组数据、B细胞和T细胞受体测序（BCR、TCR），以及对扁桃体组织开展空间转录组学分析。T21导致B细胞亚群逐步发生变化，并伴随与干扰素及JAK/STAT信号传导过度活跃相关的、随年龄加速的B细胞丧失。外周免疫球蛋白库表现出类别转换失调、多样性逐步降低、VDJ使用差异，以及不同免疫球蛋白同种型之间体细胞超突变率失衡；与此同时，TCR库也呈现收缩和偏倚。在患有DS的儿童中，扁桃体组织高度紊乱，表现为生发中心较小、纤维化组织侵入、细胞增殖率降低、强烈的炎症信号，以及提示淋巴细胞归巢和驻留失调的转录程序。综上，这些结果表明，过度活跃的干扰素信号传导可能是DS适应性免疫失调的驱动因素，并有望成为早期治疗干预的靶点。
与干扰素过度活化和淋巴组织紊乱相关的唐氏综合征适应性免疫受体库进行性恶化 | bioRxiv
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唐氏综合征（DS）由21三体（T21）导致，患者表现出适应性免疫的显著失调，这使其感染并发症风险高、自身免疫性疾病普遍发生，且疫苗应答不佳。然而，T21在整个生命周期中导致适应性免疫失调的机制仍未得到充分理解。我们在此报告一项多模态研究，分析DS患者发育和衰老过程中的适应性免疫。研究包括深度B细胞分析（采用质谱流式细胞术，并与转录组和蛋白质组数据匹配）、B细胞和T细胞受体测序（BCR、TCR），以及扁桃体组织的空间转录组学分析。T21会导致B细胞亚群逐步改变，并伴随加速的年龄相关B细胞丢失，这与过度活跃的干扰素及JAK/STAT信号传导有关。外周免疫球蛋白库呈现类别转换失调、多样性逐步丧失、VDJ使用差异，以及不同免疫球蛋白同种型之间体细胞高频突变率失衡；这些变化与TCR库的收缩和偏倚相呼应。DS儿童的扁桃体组织高度紊乱，表现为生发中心较小、纤维化侵入、细胞增殖率降低、炎症信号强烈，以及提示淋巴细胞归巢和驻留失调的转录程序。综上，这些结果表明，过度活跃的干扰素信号是DS适应性免疫失调的驱动因素，并可能成为可干预的靶点。
早期治疗性干预。
利益冲突声明
J.M.E. 曾为礼来公司、吉利德科学公司、Biohaven制药公司、Perha制药公司和艾伯维提供咨询服务。所有其他作者声明不存在利益冲突。
脚注
https://doi.org/10.7303/syn31488784
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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE190125
https://doi.org/10.7303/syn31488781
https://doi.org/10.71738/p0a9-2v09
已声明的资助方信息
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美国国家转化科学促进中心
，5UL1TR002535-02S1
美国国家老龄化研究所
，U24AG092191
美国国立卫生研究院
，P30CA046934
Linda Crnic唐氏综合征研究所
全球唐氏综合征基金会，
Anna and John J. Sie基金会
胃肠道与肝脏先天免疫项目
人类免疫学与免疫治疗倡议
科罗拉多大学医学院
美国国家心脏、肺和血液研究所
，R01HL155691-01
版权
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发布于2026年8月4日。
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