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造血干细胞（HSC）衰老与表观遗传重塑相关，但驱动这些变化的分子机制、这些变化与应激诱导改变的重叠程度，以及这一进程能否得到持久逆转，目前仍未完全明确。在此，我们表明，在年轻小鼠中短暂诱导山中因子 OCT4、SOX2、KLF4 和 MYC，可持久延缓并部分逆转小鼠的生理性及 LPS 驱动的 HSC 衰老。短暂重编程改善了造血重建，减轻了髓系偏倚，并限制了 DNA 损伤。多组学分析显示，AP-1 富集调控区域的染色质可及性降低，年龄相关的 AP-1 转录程序减弱，且转座元件（TE）受到抑制。药理学抑制 AP-1 可阻止 LPS 诱导的 TE 激活和 HSC 克隆形成能力丧失。在老龄小鼠中抑制逆转录酶可减少 DNA 损伤并改善 HSC 功能，表明 TE 活性对 HSC 功能衰退具有功能性贡献。综上，这些发现提示，AP-1 相关的染色质重塑可能是连接炎症应激、TE 激活与 HSC 衰老的一种候选机制。
造血干细胞（HSC）衰老与表观遗传重塑相关，但驱动这些变化的分子机制、这些变化与应激诱导改变的重叠情况，以及这一进程能否得到持久重置，目前仍未得到充分阐明。在此，我们发现，在年轻小鼠中短暂诱导山中因子 OCT4、SOX2、KLF4 和 MYC，可持久延缓并部分逆转小鼠的生理性及 LPS 驱动的 HSC 衰老。短暂重编程改善了造血重建，减轻了髓系偏向，并减少了 DNA 损伤。多组学分析显示，AP-1 富集调控区域的染色质可及性降低，与年龄相关的 AP-1 转录程序减弱，且转座元件（TE）受到抑制。药理学抑制 AP-1 可防止 LPS 诱导的 TE 激活及 HSC 克隆形成能力丧失。在老年小鼠中抑制逆转录酶，可减少 DNA 损伤并改善 HSC 功能，表明 TE 活性对 HSC 衰退具有功能性贡献。总之，这些发现指出，AP-1 相关的染色质重塑可能是连接炎症应激、TE 激活与 HSC 衰老的一种候选机制。
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关键词：造血干细胞衰老 · 短暂重编程 · AP-1 · 染色质可及性 · 转座元件 · 炎症应激
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.28.747860v1?rss=1