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基于肽的融合抑制剂是对抗有包膜病毒的潜在药物，这类病毒依赖膜融合感染宿主。然而，肽类药物的治疗应用长期受到其体内稳定性较差的限制。在此，我们发现，序列与 SARS-CoV-2 刺突蛋白七肽重复 2（HR2）结构域野生型序列一致的肽抑制剂，会被跨膜丝氨酸蛋白酶 2（TMPRSS2）高效切割。TMPRSS2 是参与 SARS-CoV-2 病毒与细胞融合通路的关键蛋白酶。随后，我们鉴定了相应的切割位点，并依据深度突变扫描结果和自然出现情况进行排序，设计出三种耐蛋白酶肽。三种候选肽在细胞-细胞融合实验中均表现出抑制活性。与 HR1 靶标结合的优选候选肽 HR2-NHN 的高分辨率冷冻电镜结构揭示了其强效活性的分子基础。在细胞实验筛选中表现最佳的候选肽，在真实病毒-细胞感染实验和小鼠实验中，于感染前 12 小时给药时，其疗效均显著优于野生型肽。更广泛地说，我们的结果表明，耐蛋白酶肽的设计策略可应用于多种其他有包膜病毒，并为开发可在暴露前给药的安全预防性抗病毒药物铺平道路。
蛋白酶耐受型融合抑制剂抗病毒肽的理性设计策略与验证 | bioRxiv
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基于肽的融合抑制剂是对抗包膜病毒的有前景的药物；这类病毒依赖膜融合感染宿主。然而，肽类药物的应用长期以来受到其在体内稳定性较差的限制。在此，我们发现，具有 SARS-CoV-2 刺突蛋白七肽重复序列 2（HR2）结构域野生型序列的肽抑制剂，会被跨膜丝氨酸蛋白酶 2（TMPRSS2）高效切割。TMPRSS2 是参与 SARS-CoV-2 病毒与细胞融合通路的关键蛋白酶。随后，我们鉴定了相应的切割位点，并设计了三种
基于深度突变扫描和自然存在情况对蛋白酶耐受肽进行排序。三种候选肽在细胞间融合实验中均表现出抑制活性。高分辨率冷冻电镜结构显示，排名第一的候选肽 HR2-NHN 与其 HR1 靶标结合，揭示了其强效活性的分子基础。在基于细胞的筛选实验中，排名第一的候选肽在感染前 12 小时给药后，相较于野生型肽，在真实病毒-细胞感染实验和小鼠实验中均显著提高了疗效。更广泛地说，我们的研究结果表明，蛋白酶耐受肽的设计策略可应用于多种其他包膜病毒，并为开发可在暴露前给药的安全预防性抗病毒药物铺平道路。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
申报的资助方信息
霍华德·休斯医学研究所，
版权
本预印本的版权持有者为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
本文依据 CC-BY 4.0 国际许可协议公开。
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发布于 2026 年 9 月 15 日。
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关键词：抗病毒肽 · 蛋白酶耐受 · 膜融合抑制 · SARS-CoV-2 · TMPRSS2 · 理性设计
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