理性调控基础水平的CAR表达可提高可诱导T细胞回路的判别能力

内容形式：摘要译文

SynNotch-CAR回路通过将抗原识别与可诱导的CAR表达相耦联，提高了T细胞的特异性。然而，在受体未激活时出现的基础CAR表达（本文称为漏表达）会降低对预期靶细胞的杀伤与对抗原阳性非靶细胞的保留之间的区分度，从而限制靶细胞判别能力。在本研究中，我们系统定量分析了多种synNotch-CAR设计的基础CAR表达，并建立了耦合常微分方程模型，表明判别能力取决于基础输出、CAR效力和效靶比。我们引入了荧光蛋白、降解子结构域、内吞信号和内质网滞留基序等C端标签，作为降低CAR漏表达的策略。我们发现，荧光蛋白标签和含降解子的标签能够降低CAR的基础表面表达，同时保留抗原诱导的CAR表达，从而提高体外抗原密度感应回路和组合回路的判别能力。在异种移植模型中，带荧光蛋白标签的CAR通过降低对非靶细胞的活性，同时保留对高抗原肿瘤的活性，提高了判别能力。含降解子的构建体虽能在体外降低CAR基础表达，但在体内表现欠佳，揭示了抑制CAR基础表达与维持诱导后CAR持久性之间的权衡。总之，这些发现表明，基础输出表达是可诱导遗传回路设计中的关键参数，并确立了将转录调控与翻译后调控相结合的分层策略，以提高可诱导T细胞回路的保真度。

关键词：SynNotch-CAR回路 · CAR-T细胞 · 基础漏表达 · 抗原判别能力 · 翻译后调控 · 肿瘤免疫治疗

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.28.747722v1?rss=1