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缩短结核病治疗疗程十分必要，但测试所有新型抗生素组合并不可行。尤其是结核病复发小鼠模型耗时且耗费资源。因此，我们旨在开发一种计算模型，根据短期生物标志物预测小鼠长期复发预防效果，从而扩大可测试方案的数量，并为后续研发优先筛选方案。我们采用创新的核糖体RNA合成（RS）比值来表征药物对结核分枝杆菌生理状态与活性的影响，并结合小鼠肺部的菌落形成单位（CFU）进行分析。模型开发利用了9个数据集，其中包含58种独特方案、843项短期生物标志物观测值和2,239项长期复发观测值，并分3轮进行开发和外部验证。最终模型纳入了治疗效果预测因子，例如CFU和RS比值相对于基线的变化，并对实验条件进行校正，以便在不同实验间对方案进行无偏排序。尽管每轮模型均完全独立开发，模型结构无需改变，性能便达到最佳。最终外部验证的受试者工作特征曲线下面积为0.90。通过评估移除任一生物标志物对模型的影响，我们对模型进行了挑战性检验；结果显示，在计入各药物对方案的灭菌贡献后，仅使用CFU的模型与同时使用CFU和RS比值的模型性能相近。对于尚未量化其灭菌贡献的新药，测定RS比值或有助于预测复发。仅凭4周数据，我们的预测模型便能在复发小鼠模型中成功区分疗程为2、3和4个月的方案，为加快缩短治疗疗程方案的开发提供了支持。
基于 28 天 CFU、RS 比值和/或药物贡献预测复发小鼠模型中新型方案的结核病复发 | bioRxiv
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结核病治疗需要缩短疗程，但测试所有新型抗生素联合方案并不可行。尤其是结核病复发小鼠模型耗时且耗费资源。因此，我们旨在开发一种基于短期生物标志物、可预测小鼠长期复发预防效果的计算模型，从而增加可测试的治疗方案数量，并确定值得进一步开发的方案。研究采用创新性的核糖体 RNA 合成（RS）比值，结合小鼠肺部菌落形成单位（CFU），用于表征药物对结核分枝杆菌健康状态和活性的影响。研究利用了 9 个数据集，其中包含 58 种独特治疗方案、843 项短期生物标志物观测结果和 2,239 项长期复发观测结果，并通过 3 次迭代开展模型开发及外部验证。最终模型纳入了 CFU 和 RS 比值相对于基线的变化等治疗预测变量，并对实验条件进行了校正，以实现不同实验间治疗方案的无偏排序。模型性能达到最佳
尽管每次迭代均独立开发模型，模型结构并未发生变化。最终外部验证的受试者工作特征曲线下面积为0.90。通过评估去除任一生物标志物对模型进行挑战性测试后发现，在考虑到各药物对方案的灭菌贡献后，仅使用CFU的模型与同时使用CFU和RS比值的模型性能相近。对于尚未量化其灭菌贡献的新药，测定RS比值可能有助于预测复发。我们的预测模型仅依据4周数据，即可在复发小鼠模型中成功区分疗程为2、3和4个月的治疗方案，支持加快缩短疗程方案的开发。
利益冲突声明
N.W.D.和G.T.R.被列为美国专利第16/632,310号的共同发明人，该专利涉及RS比值。所有其他作者声明不存在利益冲突。
已声明的资助方信息
美国国立卫生研究院
UM1AI179699
盖茨基金会
INV-009105
INV-009549
INV-009105
INV-008993
盖茨医学研究所
56315
57159
美国疾病控制与预防中心
Westat分包合同8758-S01
退伍军人事务部
1I01BX004527-01A1
版权
本预印本的版权归作者/资助方所有；作者/资助方已授予bioRxiv永久展示该预印本的许可。
该文依据CC-BY 4.0国际许可协议开放获取。
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发布于2026年7月30日。
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Sylvie
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Anna M
Upton
Eric L
Nuermberger
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Robertson
Nicholas D
Walter
Radojka M
Savic
bioRxiv
2026.07.27.740024；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.07.27.740024
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关键词：结核病复发预测 · 计算模型 · 菌落形成单位 · 核糖体RNA合成比值 · 抗结核治疗方案
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.27.740024v1?rss=1