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尽管蜂毒肽传统上被视为一种膜裂解肽，但其对肿瘤细胞的膜破坏作用究竟完全源于肽与脂质的直接相互作用，还是部分由焦亡引起，目前仍不清楚。在本研究中，我们发现蜂毒肽显著抑制人 Huh7 和小鼠 Hepa1-6 肝细胞癌（HCC）细胞的活力及克隆形成能力，并迅速诱导焦亡的典型特征，包括细胞肿胀、气球样膜突起、质膜通透性增加以及乳酸脱氢酶释放。在 Hepa1-6 细胞中，蜂毒肽诱导了显著的 GSDME 裂解及其成孔 N 端片段的积累，但未检测到 GSDMD 激活。定量蛋白质组学和超微结构分析进一步显示，蜂毒肽处理后线粒体受到显著扰动，同时伴随线粒体膜电位丧失和线粒体活性氧（mtROS）增加。值得注意的是，使用 Mito-TEMPO 清除线粒体氧化物，可显著减少 mtROS 积累、减轻焦亡性膜损伤，并部分恢复细胞活力。总之，据我们所知，本研究首次证明，蜂毒肽可通过涉及线粒体氧化应激和 GSDME 加工的机制诱导 HCC 细胞发生焦亡。这些结果拓展了蜂毒肽作为直接膜裂解肽的传统认知，并揭示了与 mtROS/GSDME 相关的焦亡机制是其在 HCC 中发挥抗肿瘤活性的基础。
尽管蜂毒肽传统上被视为一种膜裂解肽，但其对肿瘤细胞的膜破坏作用是否完全源于肽与脂质的直接相互作用，或部分由焦亡引起，目前尚不清楚。在此，我们发现，蜂毒肽可显著抑制人 Huh7 和小鼠 Hepa1-6 肝细胞癌（HCC）细胞的活力和克隆形成能力，并迅速诱导焦亡的典型特征，包括细胞肿胀、气球样膜突起、质膜通透性增加以及乳酸脱氢酶释放。在 Hepa1-6 细胞中，蜂毒肽诱导了显著的 GSDME 裂解及其成孔 N 端片段的积累，但未检测到 GSDMD 激活。定量蛋白质组学和超微结构分析进一步显示，蜂毒肽处理后线粒体受到显著扰动，同时伴有线粒体膜电位丧失和线粒体活性氧（mtROS）增加。重要的是，使用 Mito-TEMPO 清除线粒体氧化物可显著减少 mtROS 积累，减轻焦亡性膜损伤，并部分恢复细胞活力。据我们所知，本研究首次证明，蜂毒肽可通过涉及线粒体氧化应激和 GSDME 加工的机制诱导 HCC 细胞焦亡。这些结果拓展了传统上将蜂毒肽视为直接膜裂解肽的认识，并揭示了其在 HCC 中抗肿瘤活性背后的 mtROS/GSDME 相关焦亡机制。
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关键词：蜂毒肽 · 肝细胞癌 · 细胞焦亡 · 线粒体活性氧 · GSDME
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.05.749568v1?rss=1