优化蛋白质构象的连通性以破解系综精修难题

内容形式：摘要译文

蛋白质在介导细胞过程时天然会采取多种构象，而系综模型被用于拟合反映这种异质性的X射线晶体学数据。在实践中，与单构象模型相比，系综精修对模型与实验数据一致性（R-free）的改善十分有限。近期研究表明，系综模型普遍陷入局部陷阱，或称发生“纠缠”；精修算法使模型中的各个构象产生应变，以拟合其邻近区域的电子密度，却未能找到更协调的蛋白质构象组合方式来拟合电子密度。在此，我们证明，将基于各构象体坐标构建低能量构象的过程表述为整数线性规划问题，可以摆脱此类陷阱。对于先前发表的一个会使现有精修方法陷入困境的合成数据集，该方法成功恢复了其中两个原始蛋白质构象。将该方法纳入基于真实数据的自动化精修流程后，与对照相比，四构象模型的R-free得到改善，几何应变也有所降低。通过将该方法与人工干预相结合，并在体相溶剂中的密度特征处拟合低占有率水分子，我们为已存档的三种不同的14–19 kDa蛋白质数据集构建了几何结构和R因子均显著改善的模型。其中包括分辨率为0.77 Å的SARS-CoV-2宏结构域Mac1六构象模型（PDB ID：44PS），其R-work为4.7%，R-free为6.4%。

关键词：蛋白质构象 · 系综精修 · X射线晶体学 · 整数线性规划 · 电子密度拟合 · 构象优化

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.17.752399v1?rss=1