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内容形式：摘要译文
背景：与 v2.1.1 相比，基因组聚合数据库（gnomAD）v4.1 扩大了采样规模并加强了祖源分层。鉴于此，本研究评估了珠蛋白基因变异的人群证据在满足美国医学遗传学与基因组学学会和分子病理学协会（ACMG/AMP）标准方面的变化，因为这些变化可能影响后续变异解读。
方法：从 gnomAD v2.1.1 和 v4.1 的变异调用集中提取 α-珠蛋白基因座基因 HBA1、HBA2 和 HBZ，以及 β-珠蛋白基因座基因 HBB、HBD、HBG1、HBG2 和 HBE1 的变异及约束指标；对数据进行协调处理，并与 ClinVar 注释匹配。随后依据临床基因组资源（ClinGen）血红蛋白病变异整理专家组的阈值，评估变异是否满足 ACMG/AMP 的 BA1、BS1、BS2、BS2_Supporting 和 PM2_Supporting 标准。
结果：各版 gnomAD 中的珠蛋白基因变异数量增加了四倍，其中 HBB 占比最大。在 v4.1 中，68.7% 的通过质量控制的变异具有祖源特异性，14.4% 与 ClinVar 记录重叠；满足 PM2_Supporting 标准的比例从 81.5% 上升至 93.5%。对于两个版本中均存在的变异，ACMG/AMP 人群标准评估结果总体一致，冲突组合不足 1%。
结论：得益于采样规模扩大和祖源代表性提高，gnomAD v4.1 发现了更多珠蛋白基因变异，尤其是罕见变异，从而能够更准确地估算等位基因频率，并稳健评估 BA1、BS1 和 PM2_Supporting 标准；不过，标准满足情况仍取决于数据版本和变异调用集。
关键词：gnomAD · 珠蛋白基因变异 · 血红蛋白病 · 变异解读 · ACMG/AMP标准
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.14.750622v1?rss=1