多发性骨髓瘤诱导治疗中T细胞药物反应机制的解析

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来那度胺（Revlimid）、硼替佐米（Velcade）和地塞米松可单独或联合使用（RVd 疗法），作为包括浆细胞恶液质多发性骨髓瘤（MM）在内的血液系统恶性肿瘤的一线治疗。RVd 治疗对肿瘤细胞的影响已有文献记载，但其对“健康”免疫细胞的影响鲜为人知。嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）和双特异性 T 细胞衔接器（BiTE）等新型疗法依赖于功能健全的 T 细胞；然而，用于细胞疗法的 T 细胞通常是在 RVd 治疗后或治疗期间采集的。因此，了解这些药物对健康 T 细胞的分子影响尤为重要。鉴于每种药物的分子效应均涉及对关键转录因子的调控，我们采用三模态单细胞检测方法（TEA-seq），对体外接受药物处理 4、24 或 72 小时的原代人外周血 T 细胞进行同步分析，检测其 mRNA 转录本、细胞表面蛋白和染色质可及性。我们鉴定了联合治疗可能产生的协同效应与冲突，并通过流式细胞术进行了验证。通过使用两药及三药联合方案，我们评估了其对细胞表面标志物表达和 T 细胞活化的影响。结果表明，单独给予这些药物可优化 T 细胞功能；而序贯给药可能通过影响 T 细胞定位并改变其状态，为增强 T 细胞功能提供契机。本研究为免疫学、肿瘤学和细胞治疗领域的研究者提供了探索相关分子通路的机会，这些通路可能受到这些常用药物的调控，进而改变 T 细胞功能。

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来那度胺（Revlimid）、硼替佐米（Velcade）和地塞米松可单独使用或联合使用（RVd 疗法），作为包括浆细胞疾病——多发性骨髓瘤（MM）在内的血液系统恶性肿瘤的一线疗法。RVd 治疗对肿瘤细胞的影响已有记载，但人们对其对“健康”免疫细胞的影响知之甚少。嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）和双特异性 T 细胞衔接器等新型疗法

（BiTEs）依赖于强健的T细胞功能，但用于细胞疗法的T细胞通常是在接受RVd治疗后或治疗期间采集的。因此，了解这些药物对健康T细胞的分子影响尤为重要。由于每种药物的分子效应均包括对关键转录因子的调控，我们采用三模态单细胞检测方法（TEA-seq），对体外处理4、24或72小时的原代人外周血T细胞中的mRNA转录本、细胞表面蛋白和染色质可及性进行同步分析。我们鉴定了联合治疗可能产生的协同与拮抗作用，并通过流式细胞术进行了验证。我们采用两药和三药联合方案，评估其对细胞表面标志物表达及T细胞活化的影响。结果表明，单独给予这些药物可优化T细胞功能；按序给药则可能通过影响细胞定位并改变T细胞状态，提供增强T细胞功能的机会。本研究为免疫学、肿瘤学和细胞治疗领域的研究者提供了探索分子通路的机会，这些通路可通过使用这些常用药物加以调控，从而改变T细胞功能。

利益冲突声明

Evan Newell是ImmunoScape的联合创始人、顾问及股东。Gregory Szeto现为辉瑞公司的员工，并持有该公司股权。其他所有作者均声明不存在利益冲突。

脚注

https://apps.allenimmunology.org/aifi/insights/tcell-vrd/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE236422

https://github.com/aifimmunology/repro-vrd-tea-seq/

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发布于 2026 年 9 月 22 日。

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关键词：多发性骨髓瘤 · T细胞功能 · RVd联合治疗 · 单细胞多组学 · 免疫细胞药物反应

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.15.751861v1?rss=1