在tau蛋白病中，过度磷酸化tau蛋白的自噬清除受到损害，导致有毒tau蛋白种类逐渐蓄积。真菌代谢物为具有治疗潜力的神经活性分子提供了一个丰富但尚未得到充分开发的来源。在本研究中，我们采用计算机辅助药物发现流程，对猴头菇（Hericium erinaceus）、神奇蘑菇（Psilocybe spp.）和麦角真菌（Claviceps spp.）中的代谢物进行了研究。我们表征了这些代谢物的结构多样性，预测了其血脑屏障通透性和毒理学特性，并整合网络药理学、蛋白质-蛋白质相互作用分析和功能富集分析，以鉴定与自噬相关的靶点。过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARG）、糖原合酶激酶-3β（GSK3B）和酪蛋白激酶2 α1（CSNK2A1）脱颖而出，成为最具潜力的三个候选靶点；其原因在于，这些靶点在连接自噬与tau蛋白病理过程中发挥互补作用，并且作为多靶点药物发现的靶点具有较高吸引力。我们通过分子对接、分子力学/广义波恩表面积（MM/GBSA）重评分和分子动力学模拟评估了它们与真菌代谢物的相互作用，同时辅以机器学习定量构效关系（QSAR）建模，作为额外的、基于配体的证据来源。分子动力学和MM/GBSA分析证实，Corallocin A和Erinacerin M与PPARG、Chaetopyranin和Ergocryptine与GSK3B、Hericioic Acid D和Isohericerin与CSNK2A1之间均存在稳定且具有靶点特异性的结合；此外，还纳入了Emodin这一参考化合物，该化合物此前已被报道对这三个靶点均具有活性。QSAR预测主要对PPARG候选化合物具有参考价值，因为这些化合物均处于模型的适用域内；预测其余候选物超出了各自模型的适用域，因此无法将其解读为支持或反对其优先级排序的证据。对一组独立的阿尔茨海默病患者海马蛋白质组学数据集进行再分析显示，CSNK2A1蛋白水平在CA3亚区发生了显著变化，从而为该靶点提供了额外的相关性支持；PPARG和GSK3B的蛋白丰度未发生显著变化，但鉴于二者受到广泛的翻译后调控，这并不能排除其参与功能调节的可能性。总体而言，这些发现表明，真菌代谢物是具有潜力的多靶点自噬调节剂候选物，并为在tau蛋白病中优先筛选这些候选物以开展实验验证提供了一种系统性的计算策略。
在tau蛋白病中，过度磷酸化tau蛋白的自噬清除受到损害，导致有毒tau蛋白种类逐渐蓄积。真菌代谢物为具有治疗潜力的神经活性分子提供了一个丰富但尚未得到充分开发的来源。在本研究中，我们采用计算机辅助药物发现流程，对猴头菇（Hericium erinaceus）、神奇蘑菇（Psilocybe spp.）和麦角真菌（Claviceps spp.）中的代谢物进行了研究。我们表征了这些代谢物的结构多样性，预测了其血脑屏障通透性和毒理学特性，并整合网络药理学、蛋白质-蛋白质相互作用分析和功能富集分析，以鉴定与自噬相关的靶点。过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARG）、糖原合酶激酶-3β（GSK3B）和酪蛋白激酶2 α1（CSNK2A1）脱颖而出，成为最具潜力的三个候选靶点；其原因在于，这些靶点在连接自噬与tau蛋白病理过程中发挥互补作用，并且作为多靶点药物发现的靶点具有较高吸引力。我们通过分子对接、分子力学/广义波恩表面积（MM/GBSA）重评分和分子动力学模拟评估了它们与真菌代谢物的相互作用，同时辅以机器学习定量构效关系（QSAR）建模，作为额外的、基于配体的证据来源。分子动力学和MM/GBSA分析证实，Corallocin A和Erinacerin M与PPARG、Chaetopyranin和Ergocryptine与GSK3B、Hericioic Acid D和Isohericerin与CSNK2A1之间均存在稳定且具有靶点特异性的结合；此外，还纳入了Emodin这一参考化合物，该化合物此前已被报道对这三个靶点均具有活性。QSAR预测主要对PPARG候选化合物具有参考价值，因为这些化合物均处于模型的适用域内；预测
其余候选物均超出了各自模型的适用域，因此无法将其解读为支持或反对对其进行优先排序的证据。对一组独立的阿尔茨海默病患者海马蛋白质组学数据集进行再分析后发现，CA3亚区中的CSNK2A1蛋白水平发生了显著变化，从而为该靶点提供了另一条相关性支持证据；PPARG和GSK3B的蛋白丰度未见显著变化，但鉴于二者受到广泛的翻译后调控，这并不能排除其在功能上的参与。总体而言，这些研究结果表明，真菌代谢物是具有前景的多靶点自噬调节剂候选物，并为在tau蛋白病中对其进行实验验证优先排序提供了一种系统性的计算策略。
作者声明不存在利益冲突。
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关键词：真菌代谢物 · 网络药理学 · 自噬调节 · tau蛋白病 · 分子对接 · 蛋白质组学
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.24.740367v1?rss=1