内容形式：摘要译文
预测遗传扰动如何重塑细胞的转录组，是计算生物学的核心目标。既往研究报告称，在标准准确性指标上，训练扰动的平均响应可与专门设计的模型相媲美，尽管它无法区分具体发生了哪种扰动。我们对六种细胞系中分别测量的2,270种CRISPRi扰动进行研究，发现这一表面上的悖论反映了扰动响应具有一种保守的组织结构。扰动响应呈连续分布：一端是与平均响应高度一致的响应，另一端则是偏离平均响应、更加具有靶向性的响应。关键的是，扰动在这一连续分布中的位置在不同细胞系间具有保守性（Kendall's W=0.59），且可根据STRING蛋白质相互作用嵌入预测（R^2=0.35）。我们通过COMPASS对这一结构进行形式化描述。COMPASS是一种可解释的线性模型，将每种响应分解为共享成分和基因特异性成分，并分别对二者进行估计。共享响应成分被建模为一个由扰动特异性系数缩放的细胞系整体响应。该系数在不同细胞系间具有很强的保守性。残余的基因特异性成分在不同细胞系间具有中等程度的保守性，并可恢复通路层面的程序。无论是在响应准确性（去偏Pearson delta为0.34，而其他模型均≤0.32），还是在扰动区分能力（余弦PDS增益为0.23，而其他模型均≤0.08）方面，COMPASS均优于scGPT、CPA、GEARS、GenePert和State。这些结果将不同细胞背景下的扰动预测重新诠释为分量级推断，即根据每个分量的特点，利用最适合的证据对其进行估计。
关键词：CRISPRi遗传扰动 · 转录组响应 · 组分级推断 · 基因特异性效应 · 跨细胞系保守性
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.03.742643v1?rss=1