黏连蛋白通过抑制不等姐妹染色单体交换促进基因组稳定性

黏连蛋白（cohesin）复合体通过从S期至后期将姐妹染色单体在其着丝粒周围区域及染色体臂上系连在一起，在维持基因组稳定性方面发挥关键作用。黏连蛋白介导的着丝粒周围黏连通过确保姐妹动粒的双极性附着来防止非整倍体。染色体臂黏连则通过使DNA修复偏向于在姐妹染色单体之间而非同源染色体之间进行重组，从而防止杂合性丢失。在本研究中，我们利用酵母探究黏连蛋白是否还通过抑制重复序列之间的不等姐妹染色单体交换（USCE）来增强基因组稳定性。在野生型细胞中，相距4 kb的重复序列（近端重复序列）之间的USCE发生率是相距68 kb的重复序列（远端重复序列）之间的15倍。在黏连蛋白亚基或辅助因子发生改变的突变体中，远端重复序列之间的USCE增加了4～7倍，而近端重复序列之间的USCE未发生增加。远端USCE的增加程度与染色体臂黏连减弱、染色体臂黏连位点密度降低以及姐妹位点运动性增强相对应。我们的结果表明，高密度的染色体臂黏连位点会将DNA损伤修复限制在局部序列范围内。当黏连位点密度降低时，姐妹染色单体序列受到的约束减弱，从而增强远端重复序列之间的相互作用及USCE。另一组突变同时破坏了S期的DNA复制和复制叉处的黏连蛋白装载。值得注意的是，这些突变体中的远端USCE增加了约100倍，其发生频率是近端USCE的6倍。这种优先发生于超远端的USCE可以用一种异常的姐妹染色单体结构来解释；正常情况下，黏连蛋白功能与DNA复制的适当耦联会阻止这种结构形成。

蛋白质复合物黏连蛋白（cohesin）通过在S期至后期之间将姐妹染色单体连接在一起——连接位置包括着丝粒周围区域及染色体臂——在维持基因组稳定性方面发挥关键作用。黏连蛋白介导的着丝粒周围黏连可确保姐妹动粒双极性附着，从而防止非整倍体。染色体臂黏连则通过促使DNA修复经由姐妹染色单体间而非同源染色体间的重组进行，防止杂合性丢失。在本研究中，我们在酵母中探究黏连蛋白是否也会通过抑制重复序列间的不等姐妹染色单体交换（USCE）来增强基因组稳定性。在野生型细胞中，间距为4 kb的重复序列（近端）之间的USCE发生率是间距为68 kb的重复序列（远端）之间的15倍。在黏连蛋白亚基或辅助因子发生改变的突变体中，远端重复序列间的USCE增加了4至7倍，而近端重复序列间的USCE则未增加。远端USCE的增加程度与染色体臂黏连降低、黏连位点密度降低以及姐妹位点移动性增强相对应。我们的结果提示，高密度的染色体臂黏连位点会将DNA损伤修复限制在局部序列范围内。当黏连位点密度降低时，姐妹染色单体序列受到的空间限制减弱，从而增强远端重复序列间的相互作用及USCE。另一组突变同时扰乱了DNA复制以及S期复制叉处的黏连蛋白加载。值得注意的是，这些突变体中的远端USCE增加了约100倍，发生概率是近端USCE的6倍。这种远端USCE的优先性剧增，可由异常的姐妹染色单体结构解释；正常情况下，黏连蛋白功能与DNA复制的正确耦联可避免这种结构的形成。

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关键词：黏连蛋白 · 基因组稳定性 · 不等姐妹染色单体交换 · DNA损伤修复 · 染色体臂黏连 · 酵母遗传学

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.31.742155v1?rss=1