TGF-β通过一条保守通路传递信号，却产生多样化的生物学效应，这提示其受体结合上游存在调控机制。由四种潜在型TGF-β结合蛋白（LTBPs）组成的家族可锚定TGF-β前体，并控制其定位与激活，但不同LTBP如何参与这一调控过程尚不清楚。在本研究中，我们结合冷冻电子显微镜与功能实验，解析了LTBP与TGF-β前体之间的相互作用。我们解析了LTBP-1/前体TGF-β1和LTBP-3/前体TGF-β3复合物的结构，揭示出一个保守但具有可塑性的疏水结合界面，并系统绘制了四种LTBP和三种前体TGF-β亚型中决定结合特异性与亲和力的关键残基。出乎意料的是，此前被认为无法结合TGF-β的LTBP-2，可通过其第16个类EGF结构域与前体TGF-β1形成共价连接，从而在LTBP-2的功能与TGF-β信号传导之间建立了机制上的联系。除锚定作用外，LTBP-3还能使前体TGF-β3的激活方式由自发激活转向依赖整合素，表明LTBPs是动态调节因子：它们不仅决定TGF-β在何处被释放，还决定其以何种方式被释放。总体而言，这些发现表明，LTBPs并非彼此冗余的细胞外基质支架，而是一组功能各异的调控因子，能够差异性地编码TGF-β的空间定位与激活方式，并为亚型选择性治疗策略提供了启示。
TGF-β通过一条保守的信号通路传递信号，却产生多样化的生物学效应，这提示受体结合上游存在调控机制。由4种潜在型TGF-β结合蛋白（latent TGF-β binding proteins，LTBPs）组成的家族可锚定TGF-β前体，并调控其定位与激活，但不同LTBP在这一调控过程中的具体作用尚不明确。在本研究中，我们结合冷冻电镜与功能实验，对LTBP与TGF-β前体之间的相互作用进行了解析。我们解析了LTBP-1/pro-TGF-β1和LTBP-3/pro-TGF-β3复合物的结构，揭示出一个保守但具有可塑性的疏水结合界面；同时，系统绘制了4种LTBP和3种TGF-β前体亚型中的关键残基图谱，明确了决定结合特异性与亲和力的残基。出乎意料的是，先前被认为无法结合TGF-β的LTBP-2，能够通过其第16个EGF样结构域与pro-TGF-β1形成共价连接，从而在LTBP-2的功能与TGF-β信号传导之间建立了机制联系。除锚定作用外，LTBP-3还能使pro-TGF-β3的激活方式由自发激活转向依赖整合素，表明LTBPs是动态调节因子，不仅决定TGF-β在何处释放，也决定其以何种方式被激活。综上，这些发现表明，LTBPs并非功能冗余的细胞外基质支架，而是一个由功能各异的调节因子组成的家族，能够差异性地调控TGF-β的空间定位与激活过程，并为亚型选择性治疗策略提供了重要启示。
作者声明不存在利益冲突。
感谢您有兴趣帮助传播bioRxiv的相关信息。
注意：请求提供您的电子邮件地址仅用于确认您是本文的发送者。
关键词：潜在型TGF-β结合蛋白 · TGF-β信号调控 · 蛋白质相互作用 · 冷冻电镜结构 · 整合素依赖性激活
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.05.743009v1?rss=1