糖皮质激素重编程人急性髓系白血病干细胞，促进其通过分化和凋亡而清除

内容形式：摘要译文

急性髓系白血病（AML）由白血病干细胞（LSC）维持；这些细胞能够逃避标准治疗并导致复发。因此，靶向LSC特异性脆弱环节对于实现持久缓解至关重要。在此，我们证明，糖皮质激素（GC）通过促进终末分化和细胞凋亡，可有效清除AML LSC。这一效应在24小时内即可观察到，并且在多种LSC富集模型和患者原代样本中均存在。从机制上看，我们证实，GC通过糖皮质激素受体（NR3C1）靶向LSC，且受体结合亲和力越高，抗LSC活性越强。我们对24种皮质类固醇进行了构效关系（SAR）建模，并确定了与抗LSC效力增强相关的关键特征，包括体积较大的D环取代基。整体和单细胞转录组数据表明，GC处理LSC可抑制NF-κB炎症信号，并破坏干性和静息状态相关程序，同时诱导与短暂增殖、代谢应激和终末分化相关的转录特征。值得注意的是，GC敏感性与预先存在的炎症或细胞外基质（ECM）特征表达相关。最后，我们发现，FLT3配体（FLT3L）是GC诱导CD34⁻原始细胞增殖所必需的，但并非清除LSC所必需，这提示FLT3L水平可能成为接受GC治疗患者原始细胞扩增的生物标志物。这些发现支持在AML中开展基于GC的疗法的临床开发，并揭示了GC靶向LSC存活所需炎症和代谢程序的机制。

关键词：急性髓系白血病 · 白血病干细胞 · 糖皮质激素 · 终末分化 · 细胞凋亡 · NF-κB信号通路

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.09.750191v1?rss=1