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内容形式：摘要译文
背景：DNA损伤源于内源性代谢和环境暴露，是诱发突变、衰老及癌症发生的主要因素。然而，在核苷酸分辨率下绘制DNA损伤图谱仍是一项技术上极具挑战性的任务。纳米孔测序能够通过离子电流信号的变化直接检测化学扰动。尽管具有这一潜力，现有计算方法在不同损伤类型之间的泛化能力，以及有效整合核苷酸序列上下文与原始信号信息以实现准确检测和定位方面仍存在局限。结果：我们提出了DamageFormer，一种利用原生纳米孔测序数据检测和定位DNA损伤的多模态深度学习框架。该框架的核心是LesionBERT，这是一种基于DNABERT-2构建的损伤感知基因组基础模型，并通过引入面向损伤的重构目标，增强了对化学修饰碱基的表征能力。DamageFormer通过自适应门控机制将LesionBERT与神经信号模型相结合，从而能够动态调整序列上下文证据与纳米孔信号证据的权重。该模型采用联合目标进行训练，将预测损失、定位损失和对比对齐损失相结合，以促进跨模态一致性和空间定位精度。在一个包含配对序列与信号数据的氧化性DNA损伤基准数据集上，DamageFormer在损伤检测方面取得了0.99997的AUROC，在定位方面的平均绝对误差为0.00439，并持续优于当前最先进的基线方法。模型解释性分析揭示了依赖于上下文的模态加权机制，该机制能够适应信号质量和序列歧义性的变化。所提出的框架还可进一步泛化至
在训练过程中未观察到的化学性质不同的鸟嘌呤损伤，进一步证明了该方法对未见损伤类型的稳健性和迁移能力。结论：结合损伤感知生物语言建模与自适应多模态融合，能够基于纳米孔测序数据准确且可解释地识别DNA损伤。该框架为表征全基因组范围的损伤图谱提供了一种可扩展的方法，并展示了如何将DNA的化学信息系统地融入基因组语言模型中。本研究的源代码和预训练模型可访问：https://github.com/UF-HOBIYin-Lab/DamageFormer。
关键词：DNA损伤识别 · 纳米孔测序 · 多模态深度学习 · 基因组基础模型 · 损伤定位
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.14.725245v1?rss=1