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RNA结合蛋白LARP4在T细胞活化和分化中发挥重要作用，但其在B细胞生物学及系统性红斑狼疮（SLE）发病机制中的作用尚不明确。本研究发现，LARP4在SLE患者的B细胞中特异性高表达，并与疾病活动度呈正相关。通过构建T细胞特异性和B细胞特异性条件性敲除小鼠，我们发现，在B细胞中删除LARP4，而非在T细胞中删除LARP4，可显著缓解棕榈酸诱导和Bm12诱导的狼疮性肾炎。进一步分析显示，删除LARP4可选择性抑制B细胞向浆细胞分化，但不影响生发中心B细胞的形成。转录组学与代谢组学的整合分析表明，这一作用源于线粒体氧化磷酸化功能障碍所导致的磷脂酸合成减少和mTORC1活性下降。此外，我们使用了LARP4抑制性肽LIPEP，该肽在MRL/lpr自发性狼疮模型中有效模拟了LARP4基因敲除的治疗作用，并且在减少肾小球免疫复合物沉积和改善肾外皮炎方面优于环磷酰胺。这些结果表明，LARP4是调控B细胞向浆细胞分化的关键代谢检查点，并提示其可能成为SLE的潜在治疗靶点。
RNA结合蛋白LARP4在T细胞活化和分化中发挥重要作用，但其在B细胞生物学及系统性红斑狼疮（SLE）发病机制中的作用仍不清楚。本研究发现，LARP4在SLE患者的B细胞中特异性高表达，且与疾病活动度呈正相关。通过构建T细胞特异性和B细胞特异性条件性敲除小鼠，我们发现，敲除B细胞中的LARP4可显著缓解普利司酮诱导和Bm12诱导的狼疮性肾炎，而敲除T细胞中的LARP4则无此作用。进一步分析表明，敲除LARP4可选择性抑制B细胞向浆细胞分化，但不影响生发中心B细胞的形成。转录组学与代谢组学联合分析显示，这一效应源于线粒体氧化磷酸化功能障碍所致的磷脂酸合成减少及mTORC1活性下降。此外，我们使用了LARP4抑制肽LIPEP；在MRL/lpr自发性狼疮模型中，该肽有效模拟了LARP4基因敲除的治疗效果，在减少肾小球免疫复合物沉积和改善肾外皮炎方面优于环磷酰胺。这些结果表明，LARP4是调控B细胞向浆细胞分化的关键代谢检查点，并提示其可能是SLE的潜在治疗靶点。
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关键词：LARP4 · B细胞分化 · 浆细胞 · 系统性红斑狼疮 · 线粒体氧化磷酸化 · mTORC1
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.10.737704v1?rss=1