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黏多糖贮积症III型C亚型（MPS IIIC）是一种罕见的神经系统溶酶体贮积病，由溶酶体膜酶硫酸乙酰肝素-α-氨基葡萄糖苷N-乙酰转移酶（HGSNAT）的遗传性缺陷所致。为评估利用过表达该酶的移植细胞所分泌的HGSNAT对神经元进行交叉矫正这一治疗策略的可行性，我们将MPS IIIC患者来源的诱导多能干细胞（iPSCs）分化为诱导皮质神经元（iCN）。我们使用从人内皮细胞条件培养基中纯化的细胞外囊泡（EV）处理这些神经元；上述内皮细胞经编码EGFP标记HGSNAT的慢病毒载体（LV-HGSNAT-EGFP）转导。分离得到的EV具有超生理水平的HGSNAT活性，能够将该酶高效递送至MPS IIIC iCN的溶酶体，减小溶酶体体积，并使突触蛋白水平恢复正常。通过分析与经LV-HGSNAT-EGFP转导的iPSC来源MPS IIIC小胶质细胞（iMGL）共培养的MPS IIIC iCN，以及接受该iMGL条件培养基处理的MPS IIIC iCN，进一步证实了EV介导的HGSNAT向神经元的递送。与过表达HGSNAT的iMGL共培养后，MPS IIIC iCN的异常表型得到完全纠正，包括溶酶体体积以及硫酸乙酰肝素、GM2神经节苷脂、突触蛋白和脑源性神经营养因子水平均恢复正常。使用条件培养基处理MPS IIIC iCN则可部分纠正其缺陷。我们的研究结果揭示了EV介导的酶递送在接受慢病毒载体介导的造血干/祖细胞基因治疗的MPS IIIC患者中的临床转化潜力。
黏多糖贮积症III C型（MPS IIIC）是一种罕见的神经系统溶酶体贮积病，由溶酶体膜酶硫酸乙酰肝素-α-氨基葡萄糖苷N-乙酰转移酶（HGSNAT）的遗传性缺陷所致。为评估利用过表达该酶的移植细胞所分泌的HGSNAT对神经元进行交叉纠正这一治疗策略的可行性，我们使用源自MPS IIIC患者的诱导多能干细胞（iPSCs）生成了诱导皮质神经元（iCN）。我们用细胞外囊泡（EV）处理这些神经元，这些囊泡纯化自经编码EGFP标记HGSNAT的慢病毒载体（LV-HGSNAT-EGFP）转导的人内皮细胞的条件培养基。分离得到的EV具有超生理水平的HGSNAT活性，并能将该酶有效递送至MPS IIIC iCN的溶酶体，从而减小溶酶体体积并使突触蛋白水平恢复正常。我们进一步将MPS IIIC iCN与经LV-HGSNAT-EGFP转导的、由MPS IIIC患者iPSC分化而来的小胶质细胞（iMGL）共培养，或用这些iMGL的条件培养基处理MPS IIIC iCN，通过分析进一步证实了EV介导的HGSNAT向神经元的递送。与过表达HGSNAT的iMGL共培养后，MPS IIIC iCN的异常表型得到完全挽救，包括溶酶体体积以及硫酸乙酰肝素、GM2神经节苷脂、突触蛋白和脑源性神经营养因子水平均恢复正常。使用条件培养基处理MPS IIIC iCN则可部分纠正其缺陷。我们的研究结果揭示了EV介导的酶递送在接受慢病毒载体介导的造血干/祖细胞基因治疗的MPS IIIC患者中的转化应用潜力。
A.V.P.是Phoenix Nest Inc.的联合创始人，该公司致力于开发MPS III的治疗方法。其他作者声明不存在利益冲突。
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关键词：黏多糖贮积症ⅢC型 · HGSNAT · 细胞外囊泡 · 神经元交叉矫正 · 小胶质细胞 · 基因治疗
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.22.740105v1?rss=1