p63调控人气道基底细胞的干性维持与年龄相关性功能衰退

内容形式：摘要译文

年龄是慢性呼吸系统疾病的主要危险因素。在衰老过程中，气道上皮会发生结构和功能变化，包括再生能力下降。基底细胞是气道上皮中的干细胞/祖细胞，已知其会出现年龄依赖性的内在缺陷，如基因组突变、转录组变化及干细胞潜能下降。然而，连接转录组变化与干细胞功能的分子机制尚不明确。本研究表明，作为上皮细胞身份关键调控因子的转录因子p63，可在体外调控气道基底细胞的祖细胞功能，且其表达随衰老而下降。我们发现，与儿童供者（<10岁）相比，从老年供者（>70岁）分离的原代人鼻腔基底细胞在体外形成二维克隆和三维类器官的潜能受损，且可持续培养时间缩短。老年供者基底细胞中的p63蛋白表达水平较低，且表达随衰老发生变化的基因中富集了受p63调控的基因。在老年供者基底细胞中过表达p63可部分恢复其祖细胞功能，而在儿童供者细胞中敲低该基因则导致功能缺陷。整合转录组分析揭示了基底细胞中受p63调控的基因网络，并表明TP63敲低细胞与衰老上皮在通路参与方面具有相似性。因此，尽管仅靠外源性p63表达无法使老年供者的上皮细胞恢复年轻状态，但p63在气道衰老过程中上皮干细胞功能下降方面发挥着重要作用。明确上皮衰老过程中调控p63表达下降的上游机制，可能有助于发现促进健康衰老和减轻慢性肺疾病负担的新靶点

疾病。

关键词：气道基底细胞 · p63转录因子 · 干性维持 · 细胞衰老 · 气道上皮再生 · 类器官培养

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.22.740085v1?rss=1