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人类免疫系统由约 30 至 50 种不同的细胞类型组成，每种细胞都可能处于不同的活化或分化状态。事实上，哺乳动物免疫系统经过演化，能够感知感染、癌症和损伤，并对组织或宿主稳态的变化作出响应（1）。此外，越来越多获批药物直接靶向免疫系统，和/或会引起免疫变化（2-4）。免疫系统的一项关键特征是能够存储其中一部分信息，例如形成先天性或适应性免疫记忆（5）。此外，疾病、环境暴露、药物治疗和/或年龄增长所诱导的免疫网络架构重塑，使免疫系统能够将信息存储在免疫细胞群体之间的连接模式及其活动模式中。除单个细胞的变化外，这种群体层面的信息存储也是免疫系统编码免疫历史及未来潜能的重要方式。遗传信息可以识别遗传性风险等位基因，却无法捕捉由环境暴露、感染、炎症、治疗和衰老所驱动的免疫系统持续重塑（6, 7）。为定义并利用这类群体层面的免疫型，我们开发了一种自监督深度学习框架，将高维免疫特征谱转换为免疫健康的表征。MAESTRO（带自蒸馏的掩码编码集合变换器，MAsked Encoding Set TRansformer with self-distillatiOn）将个体的细胞集合编码为嵌入向量，以捕捉免疫细胞群体层面的组织结构。MAESTRO 在 1,792 份外周血样本上进行预训练，这些样本包含来自 13 种临床诊断、总计逾 4.18 亿个免疫细胞；由此，MAESTRO 学得的免疫指纹在个体内保持稳定，却在不同群体、健康状态、】【。疾病与治疗，为跨个体、跨时间比较免疫状态提供了定量依据。这些指纹捕捉到超越粗略细胞类型比例的免疫架构，使得利用简单的特定任务模型进行高效临床预测成为可能。MAESTRO模型嵌入保留了免疫历史与潜能的时间维度，反映既往暴露特征及可预测未来免疫应答的基线特征。最后，我们在转移性胰腺导管腺癌（PDAC）中检验了这一方法，展示其在转化精准免疫治疗中的应用：治疗前免疫景观线路图可用于患者分层和治疗应答预测。总体而言，我们开发了一种基于注意力机制的大型模型，通过对免疫细胞术数据进行自监督表征，捕捉免疫状态的深层网络架构，为精准免疫学提供可复用的基础，并将复杂的免疫特征转化为可用于诊断、监测和治疗选择的临床可操作嵌入。
wherry{at}pennmedicine.upenn.edu
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人体免疫系统由约30—50种不同的细胞类型组成，每种细胞又可处于不同的活化状态或分化状态。事实上，哺乳动物免疫系统已经进化出感知并应对感染、癌症、损伤以及组织或宿主稳态变化的能力（1）。此外，越来越多的获批药物直接靶向免疫系统，和/或引起免疫变化（2-4）。免疫系统的一个关键特征是能够储存其中一部分信息，例如以先天性或适应性免疫记忆的形式储存（5）。此外，由疾病、环境暴露、药物治疗和/或时间年龄诱导的免疫网络架构重构，使免疫系统能够通过免疫细胞群体之间的连接模式和活动模式储存信息。这种集合信息存储与单个细胞的变化共同构成了免疫系统编码免疫历史和未来潜能各个方面的主要方式。遗传信息能够识别遗传性风险等位基因，但无法捕捉由环境暴露、感染、炎症、治疗和衰老持续塑造的免疫系统重塑过程（6，7）。为了定义并利用这类集合免疫表型，我们开发了一种自监督深度学习框架，将高维免疫特征谱转换为免疫健康状态的表征。MAESTRO（MAsked Encoding Set TRansformer with self-distillatiOn，带有自蒸馏机制的掩码编码集合转换器）将来自个体的一组细胞编码为一种嵌入表示，用于捕捉免疫细胞群体水平的组织结构。MAESTRO基于来自13种临床诊断的1,792份外周血样本进行预训练，这些样本共包含超过4.18亿个免疫细胞，并由此学习 зегь
这些免疫指纹在个体内部具有稳定性，而在不同人群、健康状态、疾病状态及治疗条件下呈现多样性，为比较不同个体之间及同一个体随时间变化的免疫状态提供了定量基础。这些指纹所捕获的免疫架构超越了粗略的细胞类型比例，从而能够利用简单的任务特异性模型实现节省患者样本的临床预测。MAESTRO模型嵌入保留了免疫历史与潜能的时间维度，反映既往暴露的特征以及能够预测未来免疫反应的基线特征。最后，我们通过在转移性胰腺导管腺癌（PDAC）中测试这一方法，展示了其在转化精准免疫治疗中的应用；治疗前免疫景观回路图谱能够实现患者分层并预测治疗反应。总体而言，我们开发了一种大型的基于注意力机制的模型，通过对免疫细胞计数数据进行自监督表征，捕获免疫状态的深层网络架构，为精准免疫学提供了可重复使用的基础，并将免疫复杂性转化为可用于诊断、监测和治疗选择的临床可操作嵌入表示。
利益冲突声明
EJW是支持本研究的帕克癌症免疫治疗研究所（Parker Institute for Cancer Immunotherapy）的成员。E.J.W.担任Arpelos Bio、Arsenal Biosciences、Coherus、Danger Bio、IpiNovyx、New Limit、Marengo、Pluto Immunotherapeutics、Related Sciences、Santa AnaBio和Synthekine的顾问。E.J.W.是Arpelos Bio、Arsenal Biosciences和Danger Bio的创始人，并持有Coherus的股票。VF目前为强生公司（Johnson & Johnson）员工。EY和JC目前受雇于帕克癌症免疫治疗研究所。RHV同样是帕克癌症免疫治疗研究所的成员。
RHV 曾从 Astellas、BMS、EMD Serono、Grey Wolf Therapeutics 和 Crossbow Therapeutics 获得咨询费，从 Revolution Medicines 获得研究经费；其为涉及癌症细胞免疫疗法、癌症疫苗和 KRAS 免疫表位相关专利的发明人，并从 Childrens Hospital Boston 就一项获许可、仅限研究用途的单克隆抗体获得版税。
版权所有
本预印本的版权所有者为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
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发布于 2026 年 7 月 20 日。
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doi：https://doi.org/10.64898/2026.07.15.724605
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Matthew E Lee、Jaesik Kim、Matei Ionita、Michelle McKeague、Jonghyun Lee、Yonghyun Nam、Chang-Uk Jeong、Akira Nair、Edmore T Moyo、Irene Khavin、Keving Wang、Shwetank、Divij E Mathew、Victoria Fang、Benjamin A Fensterheim、Ajinkya Pattekar、Zahabia Rangwala、Amit Bar-Or、Benjamin A Abramoff、Rennie Rhee、Stephen Schuster、Alexander C Huang、Nuala Meyer、Mayaan Levy、Alfred Garfall、Vijay Bhoj、Mary Kaminski、Ali Naji、Enjun Yang、Christopher Cabanski、John Connolly、Leonardo Guercio、Joost Wagenaar、Amy E Baxter、Damian Maseda、Sokratis A. Apostolidis、Mark M Painter、Robert H Vonderheide、Allison R Greenplate、Dokyoon Kim、E John Wherry
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关键词：深度学习 · 免疫健康表征 · 自监督学习 · 免疫细胞术 · 精准免疫学 · 患者分层
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.15.724605v1?rss=1