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细胞通过局部的力与信息交换构建组织，但从稀疏观测中推断支配这些相互作用的规则仍然十分困难。在此，我们提出 waxMorph，一种用于生成和重建三维形态发生过程的可微分细胞级框架。在合成数据和生物学数据中，waxMorph 重现了已确立的力-化学耦合形态程序，从静态组织体积中推断出连续的演化轨迹，并恢复了具有空间组织性的潜在信号。在发育中的小鼠心肌数据集中，与最优传输插值相比，waxMorph 能够更准确地重建未观测的中间几何形态；在前肢数据中，它还能够区分相关的发育轨迹。通过改变细胞可获得的潜在线索的容量及其空间组织方式，waxMorph 还提供了一种基于模型的形态组装复杂性量化方法。waxMorph 构建于 NVIDIA Warp 的空间计算生态系统之中，提供了一个开源、原生 Python、GPU 加速的混合物理-人工智能框架，用于学习局部细胞相互作用如何产生生物形态。
bmd2151{at}columbia.edu
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摘要
细胞通过局部交换力与信息构建组织，然而，仅凭稀疏观测很难推断支配这些相互作用的规律。在此，我们提出 waxMorph，一种可微分的基于细胞的框架，用于生成和重建三维形态发生。在合成数据和生物学数据中，waxMorph 重现了已确立的机械化学形状程序，从静态组织体积中推断出连续轨迹，并恢复了在空间上有组织的潜在信号。在一组小鼠心肌发育数据中，与最优传输插值相比，它能更准确地重建未观测到的中间几何形态；在前肢数据中，它能够区分相关的发育轨迹。通过改变细胞可利用的潜在线索的容量及其空间组织方式，waxMorph 还提供了一种基于模型的方法，用于量化形状组装的复杂性。waxMorph 构建于 NVIDIA Warp 空间计算生态系统之中，是一个开源、原生支持 Python、由 GPU 加速的混合物理学—人工智能框架，可用于学习局部细胞相互作用如何产生生物形态。
引言
形态发生是生物形态的形成过程 [1]。在发育过程中，形态由细胞的协同作用逐步形成。随着细胞的分子状态发生变化，它们彼此传递信号并产生力，从而重塑组织。通过这些作用，组织发生折叠、伸长和分支，最终组装成功能性器官。要理解形态发生，需要建立多尺度模型，将细胞层面的分子与力学规律同组织尺度的形变联系起来。
关于生物形态的问题，至少可以追溯到亚里士多德时代。
[2–4]。形态发生的计算模型相对较新。这一传统始于将生物形态与生长、几何结构及物理约束联系起来的尝试[1]，随后扩展为对化学图式形成的形式化理论研究[5,6]。图灵证明，局部反应与扩散能够使空间秩序从最初均一的状态中产生[5]。他的模型为生物图式自组织提供了最早的数学解释之一。此后，位置特异性信息框架提出，细胞能够将形态发生素浓度理解为引导命运决策的分子坐标[7–10]。这些思想使图式形成成为发育生物学的核心研究主题[11,12]。
然而，形态并不仅仅是无质量点的排列。为了形成褶皱、管道、分支或腔体，细胞必须在时空中携带并塑造物质[13]。近年来的计算方法将形态发生视为一个机械过程，以此处理其中增加的复杂性。在这一观点下，组织是由细胞产生的力、生长和运动不断重塑的主动材料。连续体模型将组织描述为发生形变的薄片、流体或弹性体，通常利用偏微分方程在不断变化的区域上对速度、应力、密度或分子场进行建模[14–21]。连续体视角促成了形态发生流和动态形态骨架等概念的发展[14]。这些概念借鉴流体力学和拉格朗日相干结构的思想，用于描述组织随时间发生的形变[14,22]。与此相对，顶点模型、细胞Potts模型、球状体模型和基于主体的模型则将组织表示为相互作用的细胞集合[23–29]。这些方法揭示了局部规则如何产生整体形变，以及分子图式如何】【。
机械力也可以在同一发育过程中与其他因素耦合。这些研究还强调，形态发生不能归结为单一描述层次，而是分子状态、细胞行为、组织几何形态和物理约束共同作用的结果。
大多数形态发生计算模型都是前向模型。研究人员设定初始条件和局部相互作用规则，随后观察涌现的时空动态和形态。这些动态轨迹旨在捕捉真实数据的关键特征。例如，在顶点模型中，细胞被表示为多边形，其顶点移动以使全局能量函数最小化。通常，能量函数包含用于表征边收缩性或面积与周长弹性等力学性质的项 [
30
–
32
]。通过改变这些参数，这类模型能够重现组织尺度的行为，例如集体流动、细胞重排和大尺度形变 [
33
,
34
]。
可微编程和生成建模的发展，使组织力学中的逆问题日益易于求解 [
35
]。新型可微顶点模型将上皮力学、参数推断和逆向力学设计表述为双层优化问题 [
36
]。这种表述为在指定模型中学习力学性质提供了强有力的方法，尤其适用于二维汇合上皮。然而，力学约束在很大程度上是预先固定的，分子状态未与组织形变显式耦合，而且推断的核心对象是力学参数化，而非形状组装的局部规则。
另一条互补的研究路线运用可微编程来设计集体细胞系统。神经细胞自动机能够生长、维持并】【。
重新生成目标模式［37，38］。基于可微分细胞的模拟能够优化遗传参数和相互作用参数，以实现二维中的对称性破缺、生长控制和模式形成［39］。相关的基于图的方法则利用等变神经网络，引导点状智能体趋向目标三维形状［40］。这些研究共同表明，学习得到的相互作用能够产生协调的多细胞动力学并组装出预设形态。然而，它们并未解决我们所研究的逆问题：从观测到的组织体积中推断三维发育轨迹，同时表示体积细胞、变化的邻域以及明确的物理和力化学约束。
在此，我们提出 waxMorph，这是一种可微分框架，通过椭球细胞智能体统一三维形态发生的模拟与推断。给定指定的力化学规则，waxMorph 可模拟这些规则所产生的组织轨迹。给定观测到的形态，它能够学习依赖邻居的细胞状态更新，在连接这些形态的同时，施加空间邻接、黏附、体积排斥和分子扩散约束。waxMorph 基于 NVIDIA Warp、PyTorch 和 JAX 实现，支持在统一的细胞表示中进行可微分模拟、学习式形变、可视化和下游分析［41–43］。我们在已确立的力化学生长程序、合成形状变换、发育中的小鼠前肢以及小鼠心肌轨迹上评估了该框架［27，44，45］。
结果
用于计算机形态发生的物理学与深度学习混合生态系统
细胞是计算的基本单元。为了理解或构建能够重现形态发生的系统，我们首先需要明确什么样的。
单个细胞能够感知并执行相应行为。至少，细胞需要具备占据空间并在其中移动的实体、能够编码其内在分子属性的内部状态、能够读取来自环境信息的传感器，以及决定其如何响应这些线索的规则。反过来，这些响应可以通过将局部细胞决策与组织形态所反映的整体变化相耦合，同时改变细胞本身及其邻域。我们的计算形态发生生态系统 waxMorph 正是围绕这一最小表征构建的。我们将每个细胞建模为一个三维智能体，具有位置、体积、极性、分子状态以及动态变化的邻居集合（图1，左）。细胞感知局部分子和机械线索，并通过改变状态、移动、生长或分裂作出响应。
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图1.
waxMorph 集成了可微分的机械化学模拟、学习得到的组织形变以及轨迹分析。
1：极化球状体。
细胞被表示为具有位置、体积、极性和分子状态的三维球状体。局部分子和机械相互作用会更新单个细胞的状态，并共同重塑组织。
2，上：形态发生的正向模型。
用户设定分子动力学和机械势。自动微分将所指定的势转换为力和状态更新，从而实现对生长、分裂、信号传导和组织力学的可微分模拟。
2，下：多细胞形变的逆向模型。
图神经网络模拟器从观测到的组织形状中学习依赖邻居的细胞位置、极性和潜在信号状态更新。消息传递仅限于空间上相邻的细胞，而预先设定的物理约束
实现体积排斥、短程黏附和扩散。
3：可解释性模块
模拟和学习得到的轨迹可以渲染为二维或三维图像及视频，也可以导出为通用场景描述（Universal Scene Description, USD）文件，以便后续可视化。由此获得的细胞轨迹既可以采用传统的单细胞分析和空间分析流程进行分析，也可以作为按发育时间密集采样的函数进行分析。
该表示支持两种互补模式。对于正向模拟，用户可以指定控制相邻细胞间相互作用的分子动力学和力学势。基于核函数的自动微分将这些势转换为细胞力，从而无需对每一条力学定律进行解析推导，即可修改或组合力学相互作用（图1，中部，上方）[41]。
对于逆向设计，图神经网络模拟器根据空间邻居共享的信息学习单个细胞的更新。利用变化中的空间图的节点特征和边特征，预测细胞位置、极性和分子状态的更新。消息传递被限制在相邻细胞之间；软球相互作用用于实现体积排斥和短程黏附；信号分子则在邻居细胞之间扩散（图1，中部，下方）。置换不变的形状损失和轨迹平滑惩罚使模型能够从三维组织网格中推断形变，其中包括利用光学投影断层成像（Optical Projection Tomography, OPT）重建的体积，或由二维分割结果重建的体积[44, 45]。
最后，我们将学习得到的轨迹渲染为三维细胞组织，并导出其分子、力学和几何状态，以供后续分析（图1，右侧）。完整的场景描述
以通用场景描述（Universal Scene Description，USD）格式存储。USD 是一种由皮克斯动画工作室（Pixar Animation Studios）最初开发的开源文件格式，可与现代可视化工具兼容[46, 47]。相同的输出还可采用空间统计、单细胞工作流程和功能数据分析进行分析。这些组件共同构成一个端到端的物理学–深度学习混合生态系统，其中共享的细胞表征支持前向模拟、逆向设计、可视化和分析。
一种最简机械化学回路生成不同的三维形态程序
waxMorph 将每个细胞 \(i\) 表示为一个球形代理，其细胞状态 \(s_i\) 编码了细胞的位置 \(x_i\)、极性 \(p_i\)、半径 \(r_i\)、平衡半径以及分子浓度 \(c_i\)。我们采用这一表征，探究图灵球状体能否重现三维图灵顶点模型中的图案形成和生长行为[25–27, 48]。
我们设定了一个双组分激活子–抑制子回路，其中激活子促进自身生成，并诱导一种抑制子以限制激活子的累积（图2A；方法）[5, 27, 49]。激活子的扩散速度低于抑制子，因此最初微弱的分子差异得以发展为周期性分布的激活区域。空间特征参数 \(\chi\) 表示激活子相对于抑制子的扩散系数，而反应速率 \(\gamma\) 则决定反应–扩散动力学的时间尺度。我们将该回路嵌入一个上皮–间充质聚集体中；该聚集体由极化上皮外壳包裹较柔软的间充质内部构成（图2B）[28, 50]。机械势使上皮极性垂直于局部片层取向，并抑制上皮细胞堆叠。
细胞维持着包围生长中间充质的封闭表面。细胞的位置决定了哪些邻近细胞相互交换激活分子和抑制分子。反过来，细胞内激活因子的浓度调控间充质的生长与分裂，进而改变细胞位置并重构信号网络。因此，组织通过不断变化的空间组织，将分子模式形成与力学过程耦合起来。
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图 2.
最简激活因子–抑制因子回路可产生不同的三维形态发生程序。
A：
双组分反应–扩散回路案例研究。缓慢扩散的激活因子促进自身生成，并诱导扩散更快的抑制因子形成周期性间隔的激活区域。
B：
上皮–间充质聚集体初始化后的表面图与横截面图。极化的上皮单层包围着较软的间充质细胞群，其中激活因子浓度调控细胞生长与分裂。颜色表示细胞类型和激活因子状态。
C：
增大空间特征参数 χ 会扩大激活区域；当其取值足够大时，空间模式将失稳。
D：
较低的反应速率 γ 产生稳定的激活区域，而较高的反应速率则使这些区域形成和移动得更快。
E：
较低的反应速率维持局部生长区域，使球形对称性被打破，并产生伸长和分支。
F：
较高的反应速率会使激活作用在整个组织表面重新分布，形成反复出现的表面起伏。
我们首先考察尺寸固定的组织中的分子模式形成。增大 χ 会扩大组织中形成的激活区域（图 2C）。当其取值足够大时，激活因子与抑制因子的相对扩散率不再支持稳定的
空间模式。相反，系统会经历反复的激活子–抑制子脉冲，随后趋于一种图案化消失的状态（补充图 S2）[5, 49]。改变 γ 会影响图案形成的速度。较低的反应速率会产生在模拟时间范围内相对稳定的激活区域，而较高的反应速率则会使这些区域更快地形成并移动（图 2D）。
在允许细胞生长的情况下，waxMorph 重现了三维图灵顶点模型中报道的伸长–分支和表面起伏状态[27]。在较低的反应速率下，稳定的激活子区域会增大附近间充质细胞的平衡半径，从而驱动局部生长和分裂。随后，聚集体打破球形对称性，并沿激活区域伸长（图 2E）。随着组织生长，激活区域分裂为彼此独立的区域，建立新的生长轴并形成分支。在较高的反应速率下，激活区域会在单一区域形成主导生长轴之前移动穿过组织。生长因而重新分布于组织表面，形成具有重复表面起伏的圆形聚集体（图 2F）。这些结果表明，waxMorph 无需依赖三维图灵顶点模型中僵化的基于顶点的拓扑结构，即可重现其分子和形态学状态。相反，动态变化的邻居关系下的体积球状细胞也能形成相同的形状，从而使组织能够表示为实心聚集体。
自动微分保留形态发生的形状语法
为生成正向模拟，waxMorph 使用自动微分从力学势中求得力，而无需对每种力定律进行解析推导。这使得……
机械模型具有模块化特性：通过改变势函数即可添加、移除或修改物理相互作用，而相应的力更新将自动生成。自动微分还可减少代数推导和实现过程中的错误，并保留贯穿模拟器的可微路径，以支持下游优化。
为检验通过自动微分产生的形态质量，我们在两种状态下将其与基于解析力更新得到的形态进行比较：低反应速率下的伸长与分枝，以及高反应速率下的表面起伏（图3A；方法）。对于每种状态，我们分别使用解析推导的梯度或对相同机械势进行自动微分来生成轨迹（图3B；附录A）。每种条件下均模拟20次重复实验，使每个组织生长至80,000个细胞，并在比较之前对所得三维形状进行平移和旋转对齐（方法）。
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图3.
自动微分能够保留机械势所编码的形态发生程序。
A：
用于比较解析推导的力更新与通过自动微分获得的力的两种化学机械状态：低反应速率下的伸长与分枝，以及高反应速率下的表面起伏。
B：
实验设计。对机械势进行闭式解析梯度推导和自动微分所得到的更新结果，在20次相互独立的重复实验中进行了比较。对于每次重复实验，均对组织进行模拟，直至其达到80,000个细胞。形状之间的距离采用旋转/平移匹配的归一化倒角距离（normalized Chamfer distance，NCD）计算，即跨体积的最近邻之间距离的平均值。
C：
平移和旋转对齐后，解析模拟与自动微分模拟得到的代表性最终形态。每种形态区制均展示匹配度最高的一对重复模拟。
D：
解析力更新与自动微分力更新所产生的组织生长轨迹。图中比较了不同的解析法独立重复模拟，以及解析法与自动微分法重复模拟之间的结果。
E：
采用刚性对齐后的归一化 Chamfer 距离，每增加 1,000 个细胞测量一次形态差异。解析法与自动微分法之间的差异，与不同解析法独立模拟之间的变异程度相当。
自动微分法重现了两种形态区制各自的特征形态（图 3C）。两种实现方式产生了相似的生长轨迹，包括在重复间变异较大的伸长—分支区制中（图 3D）。我们在细胞数量每增加 1,000 个时测量形状偏差，以量化这种一致性。在整个模拟过程中，解析模拟与自动微分模拟之间的差异，始终与不同解析法独立重复模拟之间的差异相当（图 3E）。因此，自动微分可以替代手工推导的力更新，而不会改变目标形状轨迹，从而使模拟器更易于扩展和优化。
waxMorph
学习符合生物物理约束的组织形变
waxMorph
的逆向学习模块能够学习导致观测到的三维组织形状的细胞状态更新。给定初始状态、目标状态、信号网络以及一组物理约束后，
waxMorph
会生成两个快照之间合理的演化轨迹（图 4A，左）。当
中间快照可用时，学习得到的轨迹会经过所有观测状态（图4A，右侧）。
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图4。
A：逆向学习的 formulat ion。给定一个初始组织状态和一个或多个观测到的目标形态，图神经网络学习局部细胞状态更新，在施加物理约束和分子约束的同时连接这些观测状态。
B：用于合成大变形基准测试的犰狳和斯坦福兔网格。网格内部采样了2,000个球状体代理。
C：学习得到的犰狳到兔子轨迹。依赖局部邻域的更新将初始细胞群体转变为目标状态，同时保持细胞体积互不重叠。
D：基于光学投影断层成像数据重建的小鼠前肢早期至中期轨迹，展示为三维渲染图（上）以及细胞中心在xy平面上的投影（下）[44]。
E：利用waxMorph和DiffeoMorph对同一前肢变换进行的端点重建。
F：对密集采样的小鼠心肌轨迹进行的重建，展示为三维渲染图（上）以及细胞中心在xy平面上的投影（下）[45]。训练期间隐去了每隔一个的观测帧。
G：使用waxMorph或基于Waddington最优传输（WOT）的中点插值，对缺失的心肌帧进行重建时的误差。waxMorph在整个重建轨迹中的误差均较低。
细胞通过动态空间图相互作用，消息传递被限制在相邻邻居之间。通过软球势函数施加体积排斥和短程黏附作用，潜在信号分子则在邻域内扩散。
图（补充图 S3A、B）。互惠的机械相互作用被显式施加，而图神经网络则学习细胞位置、极性和潜在信号状态中其余依赖邻居的更新规则[51]。扩散促进局部相关的信号模式，从而协调目标形态的组装。模型采用预测细胞分布与目标细胞分布之间的置换不变形状匹配损失进行训练。我们引入正则化项，对连续帧之间较大的位置变化进行惩罚，以促进平滑形变。
我们考察了 waxMorph 是否能够学习生成具有不同几何形状的形态之间大幅形变所需的局部细胞状态更新（图4B）。我们将 waxMorph 应用于计算机图形学中广泛使用的两种合成网格：“Armadillo”和“Stanford Bunny”[52, 53]。由于这些网格不包含单细胞形态信息，我们采用泊松盘采样在每个网格中填充由球形智能体组成的密集、均匀间隔且相互连通的群体（补充图 S4；方法）[54–56]。waxMorph 成功学习了局部更新规则，在满足预设物理约束的同时，将 Armadillo 转换为 Bunny，并保持了空间邻域的连续性（图4C）。
随后，我们在此前发表的小鼠前肢发育数据集的早期阶段与中期阶段之间进行了插值（图4D）[44]。我们将本方法与一种无物理约束的基于点云的方法 DiffeoMorph 进行了基准比较[40]。DiffeoMorph 未能收敛至正确的目标形态。相比之下，waxMorph 在整个轨迹中更接近地恢复了目标肢体形状。由于显式施加了物理约束，waxMorph 还保持了单个细胞体积之间互不重叠的状态（图4E，
补充图 S5A）。
我们进一步测试了 waxMorph 能否从稀疏观测的发育状态中恢复中间阶段的组织形态。我们使用了已发表的小鼠心管形态发生伪动态图谱 [45]，从中采样了涵盖心管形态发生后期阶段的 100 帧。训练时，我们每隔一帧留出一帧（图 4F，补充图 S5B）。我们将重建帧与使用 WaddingtonOT [57] 获得的中点插值结果进行了比较。由于 WaddingtonOT 是一种最初为单细胞数据分析而设计的最优传输方法，我们首先对其进行了修改，使其能够处理点云输入。waxMorph 在整个轨迹上的误差均显著更低，表明其能够灵活地对密集采样轨迹全过程中的物理相互作用进行建模（图 4G）。
潜在分子状态在时空中组织形变
在正向模块中，分子浓度被指定为模型的一部分。激活因子和抑制因子的动力学决定形成何种空间模式以及生长发生的位置。然而，在生物学数据中，三维组织几何形态很少伴有相匹配的分子测量数据。活体成像可以捕捉形态随时间的变化，但通常只能标记有限数量的基因，且完整的空间转录组通常无法获得。因此，我们探究能否直接从数据中推断出协调细胞运动所需的信号。在逆向模块中，这些信号被表示为潜在分子状态，细胞利用这些状态进行通信并构建目标形态。每个细胞都被赋予一个潜在分子信号状态 \(c_i\)，该状态与其空间邻近细胞共享，并在仿真过程中学习得到。
我们首先学习这些信号
将 Armadillo 体积形变为 Stanford Bunny 所需的（图 5A）。随着体积形状的变化，具有相似潜在状态的细胞形成了空间域。在最后一帧中，这些空间域在物理空间和潜在分子状态的二维 UMAP [58] 空间中仍然可见（图 5B）。在最终的 Bunny 形态中，具有相似潜在状态的细胞形成了连贯的空间域，大体对应于头部、躯干和腿部等解剖区域（图 5B）。我们遵循位置信息框架 [7, 8]，将位置信息量化为潜在状态与细胞位置之间的互信息。采用 KSG 估计器 [59]，分别估计连续潜在状态向量及其 Leiden 聚类归属与细胞位置之间的互信息。我们还使用全局 Moran’s I [60]，分别测量了每个潜在信号的空间自相关性。置换检验表明，潜在信号具有显著的空间自相关性（p < 0.001），因此既包含位置信息，又具有空间组织性（图 5C；方法）。
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图 5.
潜在信号状态在学习到的形变过程中获得空间和时间组织性。
A：
Armadillo 到 Bunny 的变化轨迹，分别通过均匀流形近似与投影（UMAP）呈现在潜在分子空间中（上），以及投影至 xy 平面的物理空间中（下）。细胞按 Leiden 聚类归属着色。
B：
按潜在分子状态聚类着色的最终 Bunny 形态及其对应的 UMAP。
C：
最终潜在状态的位置信息与空间自相关性。左：细胞位置与 Leiden 聚类标签（聚类
MI）或连续潜在状态向量（位置信息），以比特为单位报告。右：各潜在信号的全局 Moran’s I。星号表示置换检验中的显著性（重复 1000 次，p < 0.001）。
D：
从球体到斯坦福兔的形变，潜在分子状态和极性均随机初始化。
E：
斯坦福兔不同解剖区域间潜在分子状态的可分性，以轮廓系数量化。
F：
从球体到斯坦福兔与从犰狳到斯坦福兔的形变过程中学习得到的最终潜在分子状态的比较。这些轨迹编码了相似的位置信息，但其潜在信号的空间自相关性不同。
G：
沿重建的小鼠心肌轨迹采样的潜在分子状态的 UMAP 图，按 Leiden 聚类（上）或轨迹时间（下）着色 [45]。
H：
各潜在分子信号的时间性 Moran’s I 曲线的功能聚类（左），以及各功能簇相关的位置信息随时间的变化（右）。
I：
展示各功能簇代表性潜在分子信号的 UMAP 图。
J：
最终心肌中代表性潜在分子信号的空间分布，投影至 xy 平面。
接下来，我们测试了当初始形状不提供任何解剖线索时，这种组织模式是否仍能涌现。为此，我们学习了从球体到斯坦福兔的形变，并对潜在信号和极性进行随机初始化（图 5D）。模型打破了对称性，并在目标形状上形成了不同的信号域。相对于初始球体位移更远的区域，在潜在状态空间中的分离更为明显，表明更大的形变需要差异更显著的局部线索（图 5E）。从球体到斯坦福兔的形变与
Armadillo-to-Bunny 轨迹包含相似的位置信息，但其最终潜在状态的空间自相关性有所不同（图 5F）。
我们还分析了沿小鼠心肌发育轨迹学习到的潜在信号 [45]。对所有帧中的状态进行 UMAP 分析显示，起初相似的信号随发育时间推移逐渐分离为不同的群组（图 5G）。由于 waxMorph 能够重建完整轨迹，我们通过测量每一帧的 Moran’s I 来追踪各信号的空间组织。使用函数型数据分析对所得曲线进行聚类（图 5H；方法）[61]，我们发现潜在信号可分为四个具有不同时间—空间动态特征的簇。某些信号在早期便形成了空间组织，而另一些信号则在轨迹后期增强、减弱或发生重组（图 5I）。这些模式在最终的心肌中仍然可见，其中一些信号标记了局部区域，另一些则在整个组织中呈现广泛变化（图 5J）。因此，学习到的潜在信号状态提供了组织变形过程的空间和时间坐标。
waxMorph 潜在特征量化形状组装所需的信息
在 waxMorph 中，形状由潜在信号系统涌现而成，该系统引导局部相互作用的细胞形成全局目标形态。这种灵活性可能带来一种潜在的捷径：如果每个细胞都以一个独特的连续状态作为初始状态，模型就可能将该状态用作标识符，并将细胞直接映射至各自的目标位置 [40]。从均匀分布中随机初始化细胞状态可降低这种情况发生的可能性，但无法将其排除。因此，我们评估了学习到的表征在不同样本、模型容量和初始化方案下的稳定性。
我们评估了以下内容的一致性：
利用小鼠肢体数据集中的前肢子集，分析不同生物样本间学习到的表征。该数据集包含在连续发育时期采样的正常胚胎和 Fgfr2⁺/P253R 突变胚胎。在每组内，我们将相邻时期的同侧前肢网格随机配对，并学习从早期到中期以及从中期到晚期的变化轨迹（图 6A；数据集，方法）。各组内不同随机配对的目标位置信息相近，表明独立拟合的模型能够在其潜在状态中恢复出相似的空间组织。相比之下，正常前肢与突变前肢在早期到中期的转变过程中存在显著差异（图 6B）。这一时间区间与此前报道的 Fgfr2⁺/P253R 突变体中 Dusp6 表达异常的发育时期一致 [44]。
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图 6.
模型容量与空间线索揭示形状组装的必要条件。
A：
正常和突变小鼠前肢的分析。在各条件内，将相邻发育时期的同侧网格随机配对（左），并为每一对早期至中期或中期至晚期的网格学习一条形变轨迹（右）。
B：
最终位置信息，以细胞位置与学习到的潜在信号状态之间的互信息衡量。独立拟合的轨迹在各组内呈现相近的数值，而正常前肢与突变前肢在早期到中期的转变过程中存在差异。
C–E：
最终形状重建对模型容量的依赖性。
C：
每个细胞携带的潜在信号变量数量。
D：
潜在节点表征和边表征的维度。
E：
消息传递的轮数。
F、G：
针对不同情形的空间线索初始化
形变任务，细胞按组织者着色。初始条件包括无空间线索、仅具有随机极性，或具有1、6、11或16个局部组织者区域。
H、I：
Armadillo到Bunny（H）和前肢（I）形变的最终形状损失随组织者数量的变化。合成形状的重建在组织者数量较少时即趋于稳定，而前肢伸长则持续受益于额外的空间线索。星号标示了F和G中所展示的初始化条件。
接下来，我们探究了重建各类形变所需的模型容量。我们首先改变了每个细胞所携带的潜在信号变量数量。增加这一数量可改善形状重建效果，直至继续增加变量所带来的收益微乎其微，而不同任务达到饱和的点有所不同（图6C）。随后，我们改变了介导相邻细胞间通信的图神经网络的容量。增加潜在节点特征和边特征的维度可改善重建效果，直至达到类似的、依赖于具体任务的上限（图6E）。增加消息传递步数最初会降低重建误差，但更深层的传播最终会使训练不稳定（图6D）。这与深层图神经网络中的过平滑现象一致，即反复聚合会使相邻节点的表征日趋相似。我们将重建效果不再随之改善的容量阈值解释为该形变的有效内在维度。这提供了一种基于模型的组装复杂度度量：内在维度较高的形变需要更丰富的细胞状态和通信通道，才能通过局部相互作用协调形状组装。
我们还测试了waxMorph是否仍能
在细胞状态未以连续值初始化的情况下组装目标形态。我们为大多数细胞赋予相同的潜在分子状态，并将空间上连续的小群细胞设定为不同的离散状态。参照发育过程中的信号区域，我们将这些局部细胞群称为组织中心 [10,40,62–64]。我们还考察了不含组织中心的条件，以及随机极性作为唯一不对称来源的条件（图 6F,G；方法）。waxMorph 仍能在合成数据集和真实数据集上学习形变，表明重建并不依赖于记忆各个细胞特有的目标位置。与无提示和仅有极性的条件相比，引入组织中心区域可改善最终重建效果。这表明，粗略的初始空间模式有助于在非均匀形变过程中协调中间阶段的组织结构。最后，不同任务所需的组织中心数量有所不同。从犰狳到兔子的变换仅需相对较少的组织中心即可实现准确且方差较低的重建，此后增加提示所带来的改善很小（图 6H）。在组织中心较少或不存在时，前肢重建的变异性较大，而随着更多组织中心区域的引入，重建效果持续改善（图 6I）。这表明，前肢伸长比从犰狳到兔子的变换需要更丰富的空间提示。从这一意义上说，组织中心的数量为某种形态所需的空间协调程度提供了一种基于模型的度量。
讨论
我们开发了 waxMorph，这是一种物理学与深度学习相结合的混合框架，其中细胞被表示为具有分子特征、在物理约束下发挥作用的主动智能体。我们探讨了两个互补的问题：从一个
给定的一组局部规则，以及哪些局部规则足以构建观测到的多细胞形态或形态序列？
在正向建模中，waxMorph 通过将分子动力学与跨时空的物理相互作用耦合，模拟形态动力学轨迹。反应–扩散系统、力学势、极性、生长和分裂均可在同一计算框架内定义。自动微分将力学势转化为力的更新，从而便于定义和探索新的物理约束。我们将此前在三维顶点模型中构建的力学–化学程序迁移至基于球状体的模拟器，以展示这一灵活性。所得的上皮–间充质图灵球状体再现了伸长、分支和表面起伏。
在逆向建模中，waxMorph 在施加空间邻接、体积排斥、短程黏附和分子扩散约束的同时，学习依赖于邻居的细胞状态更新规则。这使得模型能够通过连续的细胞轨迹，成功对稀疏观测的组织形态进行插值。在发育中的心肌中，waxMorph 对留出中间状态的重建精度高于基于最优传输的中点插值。学习得到的潜变量也在时空上呈现出有组织的分布，揭示了可通过位置信息、空间自相关和功能聚类加以概括的不同模式。这些变量不应被解释为恢复出的基因，而是描述模型用于组织形变的内部坐标。
前肢实验表明，这些表征还捕捉到了相关生物学条件之间的差异。
未受影响的前肢与 Fgfr2^+/P253R 突变体前肢在发育早期至中期的时间区间内，其末端位置信息存在差异。这与此前报道的 Dusp6 表达发生改变的时期相吻合。这种一致性并不能确立所学习变量与 Dusp6 之间的直接对应关系，但提示形变的几何特征保留了有关已知发育扰动的信息。
waxMorph 目前通过判断细胞是否填充了与目标相同的三维区域来构建形状，而不要求每个预测细胞与某个特定的观测细胞相匹配。这使模型即使在细胞身份未知的情况下，也能从分割后的组织形状中学习。当取向、标志点或细胞对应关系可用时，可将这些信息纳入损失函数 [40]。逆向模型还保持细胞数量固定，从而能够在保持可微性的同时学习组织形变与重排。未来版本将纳入可微分的细胞分裂规则，以便在组织生长过程中添加细胞。
waxMorph 的一个实用且根本性的优势在于，模拟、推断、可视化和分析均基于同一个随时间演化的组织表征进行。通过与 Warp 和通用场景描述（Universal Scene Description）的集成 [41, 46]，无需重新运行底层计算，即可对轨迹进行渲染、导出和分析。同样的输出还可传递给空间统计和函数型数据分析工具。这种共享表征十分重要，因为仅凭最终轮廓无法理解形态发生。每个中间几何形态都留有组织形成过程中所经历的力、约束和局部交换的痕迹。
未来的工作将
将 waxMorph 与单细胞转录组学、空间测量、发育中组织和类器官的活体成像，以及化学和光遗传学干预相结合。这将使我们能够探究细胞如何分工、组织边界如何形成并扩展，以及分子程序如何与力学过程相互作用以构建具有功能的形态。除了对已观测形态进行插值外，waxMorph 还可用于检验有关发育的相互竞争的假说。它可以探究哪些细胞产生力，哪些细胞作出响应。它还可以揭示分子记忆和力学记忆如何积累，并塑造细胞对环境变化的响应。从本质上说，形态发生是一种多尺度、多模态、多智能体的计算过程。分子状态、物理相互作用和细胞行为在时空中整合，从而生成形态。我们设想将 waxMorph 作为研究这一计算过程的框架，并以细胞为核心：细胞不仅是被建模和干预的对象，更是感知、交流、行动并共同构建组织的基本单元。
方法
waxMorph
waxMorph 是一个用于建模细胞相互作用及物理约束的生态系统，这些相互作用与约束共同塑造多细胞形态。它由三个可互操作的组件构成：正向模拟器、学习型仿真器和可解释性模块。正向模拟器整合预设的力学—化学规则；仿真器学习局部更新规则，以在预设的物理约束下构建目标形态；可解释性模块则导出、可视化并量化所生成的轨迹。这三个组件通过基于椭球体的共享细胞表示接口和一套通用的物理基元运行，并使用 Python 实现，配备 GPU
通过 NVIDIA Warp [41]、PyTorch [42] 和 JAX [43] 实现加速。
细胞状态
每个细胞均表示为一个三维球状智能体。细胞 \(i\) 具有中心位置 \(\mathbf{x}_i \in \mathbb{R}^3\)、半径 \(r_i \in \mathbb{R}_+\)、满足 \(\|\mathbf{p}_i\|_2 = 1\) 的单位极性向量 \(\mathbf{p}_i \in \mathbb{R}^3\)，以及分子状态。细胞体积为 ，分子 \(\mathcal{M}\) 的浓度 \(c_{i,\mathcal{M}}\) 为其丰度除以 \(v_i\)。组织状态是全部 \(N(t)\) 个细胞的集合 。在各个案例研究中，细胞的分子状态和辅助属性分别进行实例化：正向模拟器为每个细胞配置一个双组分激活物–抑制物（\(A\)–\(\mathcal{I}\)）对、一个平衡半径和一种离散细胞类型（正向模拟器），而学习型仿真器则为每个细胞配置一个潜在信号分子向量和一个固定半径（学习型仿真器）。
动态细胞邻域
细胞间相互作用仅限于空间上相邻的细胞。随着组织发生形变，邻域图 \(G(t) = (V(t), E(t))\) 根据细胞位置进行重建，其中 \((i,j) \in E(t)\) 表示细胞 \(i\) 和 \(j\) 在时刻 \(t\) 互为邻居。同一邻接关系用于计算成对力学相互作用、极性依赖势以及分子扩散。该空间图由细胞位置而非固定的细胞边界网格生成，因此邻域会随细胞移动而变化。对于一对相邻细胞，其中心间距离以及从细胞 \(j\) 指向细胞 \(i\) 的单位向量为
由于球状智能体未定义显式的多边形接触面积，因此为每对相邻细胞赋予相同的有效接触面积。
混合物理基元
正向模拟器和学习型仿真器均由三个基元构成，这些基元作用于
邻域图：过阻尼力学、针对相邻智能体成对计算的满足相互作用互易性的软球力，以及基于图的分子扩散。
细胞运动处于过阻尼状态，因此速度与合力成正比，其中 ν_i 为有效摩擦系数 [24, 28, 48, 65–69]。摩擦系数被吸收至力学参数和时间尺度中。连续量采用前向欧拉法积分，极性向量在每次更新后重新归一化为单位长度。
体积排斥和短程黏附通过邻居 (i, j) 之间的软球力施加，其中 I[·] 为示性函数，ε 为吸引带宽度，k_rep 和 k_att 分别为排斥系数和吸引系数。当 d_ij < r_i + r_j − ε 时，排斥分支起作用；短程吸引分支则在区间 [r_i + r_j − ε, r_i + r_j + ε] 内起作用。
分子输运通过邻域图上的扩散进行计算。对于浓度场 c，细胞 i 处的离散图拉普拉斯算子为
每个案例研究均将这些基本机制与额外的案例特定规则相结合。
前向模拟器与学习型仿真器
在前向模拟器中，力学相互作用、信号传导、生长和分裂的支配规则均预先设定，模拟器对由此产生的动力学进行积分。对于学习型仿真器，可以预先设定物理过程中的已知部分，而局部更新规则中尚未明确的部分则由基于图网络的模拟器学习，从而使初始细胞群体在物理约束下组装成目标形态。
可解释性模块
waxMorph 的前向模拟器和学习型仿真器的输出可通过传统分析流程和功能分析流程进行处理。高质量的
可视化与导出格式由 waxMorph 的渲染模块提供支持，该模块基于 OpenUSD [46]、OpenGL、PyVista [70] 和 Matplotlib [71] 构建。
前向模拟器：极化的上皮–间充质细胞球状体
作为前向模拟器的案例研究，我们基于三维图灵模型 [5, 27]，构建了一个与双组分激活子–抑制子反应–扩散系统耦合的上皮–间充质细胞聚集体模型。位置和极性遵循过阻尼动力学，分子丰度通过邻域图上的反应与扩散发生变化，激活子浓度则驱动间充质细胞的生长与分裂。机械力通过解析推导的梯度（附录 A）或对相应势函数进行自动微分来计算。
细胞状态
细胞 i 在时刻 t 的状态被建模为一个向量，其中包含细胞中心位置 xᵢ ∈ ℝ³、半径 rᵢ ∈ ℝ₊、平衡半径、激活子和抑制子丰度 Aᵢ, ℐᵢ ∈ ℝ₊、单位极性向量 pᵢ ∈ ℝ³，以及细胞类型 Cᵢ ∈ {Mes, Epi}。细胞数量 N(t) 随细胞分裂而变化。体积和分子浓度为
上皮极性势与厚度势
我们实现了细胞类型特异性的势函数，以维持上皮单层并调控细胞极性。我们将上皮极性势定义为
当相邻上皮细胞的极性向量垂直于它们之间的位移向量时，该势达到最小值，从而使极性方向沿细胞层的法向排列 [28, 50]。为定义上皮厚度势，我们首先对每一对上皮细胞 (i, j) 的相邻极性向量进行符号对齐，
由此得到的上皮厚度势，
对相邻上皮细胞沿局部细胞层的位移施加惩罚
法向，从而减少细胞堆叠。我们将位置依赖势及其对应的力实现为
极性动力学
间充质细胞的极性受两种势调控。第一种势使相邻间充质细胞的极性轴相互对齐，
由于内积被平方，因此不区分轴的朝向。第二种势使间充质细胞的极性朝向激活物浓度更高的邻近细胞，
其中，激活物浓度较高的邻近细胞 \(j\) 可以是间充质细胞，也可以是上皮细胞。由此得到的极性势及其动力学为
力学更新
位置更新结合了细胞类型特异性的势力与共用的软球力（式 1），
其中，所有细胞对均采用软球系数 \(k_{\mathrm{rep}}\)，而 \(k_{\mathrm{att}}\) 则根据细胞类型配对设定（补充表 2）。位置和极性采用前向欧拉法积分，步长为 \(\Delta t_{\mathrm{mech}}\)，
力学势的梯度通过附录 A 中的解析表达式或 Warp [41] 中的自动微分计算；在后一种情况下，使用 wp.grad 直接从标量势 \(U_{\mathrm{Pos}}\)、\(U_{\mathrm{Pol}}\) 获得位置和极性的更新量。
激活物–抑制物反应–扩散
化学信号传导采用双组分激活物–抑制物系统 [5, 27, 49]。对于细胞 \(i\)，其丰度随时间的演化为
其中，扩散项采用共用的图拉普拉斯算子（式 2），\(\gamma\) 为反应时间尺度，\(D_{\mathrm{inhib}}\) 为抑制物扩散系数，而 \(0 \leq \chi \leq 1\) 为激活物相对于抑制物的扩散系数之比（空间特征参数）。丰度采用前向欧拉法积分，步长为 \(\Delta t_{\mathrm{chem}}\)，
激活物依赖性生长
间充质细胞的生长由胞内激活物浓度控制。平衡半径遵循 Hill 函数，
其开关浓度为 \(\ell_{\mathrm{sw}}\)
以及希尔指数 \(\alpha_{\mathrm{grow}}\)。物理半径向平衡半径弛豫，两者均以步长 \(\Delta t_{\mathrm{grow}}\) 进行积分，
分裂
我们将间充质细胞 \(i\) 在一个时间步内发生分裂的概率设为
其中，参考半径为 \(r_{\mathrm{ref}}\)，指数为 \(\alpha_{\mathrm{div}}\)，使得当半径接近 \(r_{\max}\) 时，分裂概率急剧增加。上皮细胞不发生依赖于激活子的生长；相反，当一个上皮细胞具有至少一个间充质邻居且上皮邻居少于六个时，该细胞即被标记为待分裂，从而在被包围组织扩张时增加上皮细胞，同时维持单层结构。被标记为待分裂的细胞以并行方式处理。一个间充质母细胞被替换为两个类型和极性均与其相同的子细胞，分子均等分配，且子细胞半径的初始值设定为满足体积守恒，
对于上皮细胞分裂，两个子细胞均采用母细胞的半径，使上皮层能够随着其包围的间充质生长而扩张 [28]。模拟器支持分裂轴平行或垂直于母细胞极性的分裂。对于分裂轴垂直于极性的分裂，选取一个不平行于 \(\mathbf{p}_i\) 的参考向量 \(\mathbf{u}_{\mathrm{ref}}\)，并且
子细胞中心被置于母细胞中心的相对两侧，
初始条件
模拟以 \(N_0\) 个细胞初始化（间充质细胞，上皮细胞；见补充表 2）。上皮细胞沿半径为 \(R_{\mathrm{shell}}\) 的球面上的斐波那契点阵排列为单层，初始时不含激活子或抑制子。间充质细胞在半径为 \(R_{\mathrm{inner}}\) 的球体内均匀采样。其初始激活子和抑制子丰度遵循三维顶点模型，激活子与抑制子的比值为 5.0 [27]。所有细胞的初始半径设为
极性设为
。生长开始前，
机械化学动力学模拟运行了60,000步。
自动微分比较
将通过解析推导的梯度获得力学更新的模拟，与通过对力学势进行自动微分获得相同更新的模拟进行比较。评估了两种动力学状态：伸长–分支状态（χ = 0.005，γ = 0.001）和表面起伏状态（χ = 0.005，γ = 0.01）。对于每种状态和初始条件，使用不同的随机种子，但保持初始构型和参数相同，生成两条采用解析推导更新的轨迹和一条采用自动微分的轨迹。两条解析轨迹用于估计GPU非确定性执行所导致的变异，包括浮点原子归约和随机内存访问顺序引起的变异；因此，解析轨迹与自动微分轨迹之间的差异既包含这种基线变异，也包含梯度计算方法所引入的任何差异。每种状态均生成了N_rep = 20次独立实验，每个组织均模拟至包含80,000个细胞。
形状对齐
在特殊欧几里得群SE(3)上对形态进行对齐。首先将每个形态的质心平移至原点，以消除平移差异。随后，通过优化三维旋转来消除旋转差异。按照文献[72]，对于z = (z₁, z₂, z₃)ᵀ，斜对称矩阵
定义了凯莱旋转
通过最小化中心化源点集与旋转后目标点集之间的可微点集损失，估计旋转参数，
其中，d_shape为GeomLoss[73]中的去偏Sinkhorn散度。使用Adam优化器以0.05的学习率优化该损失。
形状匹配距离
我们采用对称归一化倒角距离（NCD）比较对齐后的形态。对于两个点集
和
，
我们报告了终末形态以及细胞数量每增加1,000个时采样的中间状态的NCD。
逆向仿真器：形态发生的学习式仿真
作为逆向模式的案例研究，我们使用图网络模拟器学习受生物物理约束的组织形变[35, 74, 75]。将已知的软球力学（式1）和基于图的扩散（式2）设定为生物物理约束，并学习依赖于邻居的位置、极性和潜在分子状态的更新规则，使初始细胞群体组装成目标体积形状。
细胞状态
仿真系统以离散步 \(t = 0, \ldots, T\) 表示。时刻 \(t\) 的状态由固定数量 \(N\) 个智能体的状态拼接而成，
，而一次展开仿真为序列 \(S = (S_0, \ldots, S_T)\)。每个智能体的状态为
其中包括位置 \(x_i \in \mathbb{R}^3\)、恒定且统一的半径 \(r\)（因此
）、潜在信号分子浓度
以及单位极性向量 \(p_i \in \mathbb{R}^3\)。在整个展开仿真过程中，智能体数量保持不变。
系统状态初始化
对于所有数据集，均使用 waxMorph 的数据模块，从描述目标体积的网格生成初始状态，通过采样生成代表网格体积的球状智能体（数据集）。使用 trimesh [76] 加载、修复、重新定向并归一化网格。对于指定的粒子数量 \(N\) 和网格体积 \(V\)，将统一的粒子半径设为
，排斥距离为 \(d_{\min} = 1.2r\)。以 \(0.4d_{\min}\) 的间距对网格进行体素化；当生成的体素数量过少时，使用 SciPy [77] 进行二值膨胀、孔洞填充和腐蚀操作。按随机顺序（可选用固定随机种子）对候选体素进行稀疏化，使平均间距趋近于 \(d_{\min}\)，并且一个
当且仅当不存在已接受的中心 \(x_j\) 满足 \(\|x_i-x_j\|_2<d_{\min}\) 时，候选中心 \(x_i\) 才被接受，这与泊松圆盘采样中的掷镖法类似 [54–56]。除非采用结构化初始化（见“空间线索初始化”），否则潜在浓度和极性均随机初始化。
形变任务
目标是使系统发生形变，使智能体中心在轨迹上的指定时间点与目标样本所描述的体积相匹配；这些目标以目标元组编码，其中 \(1\leq K\leq T\)。目标样本使用同一数据模块从网格中采样得到。
形状损失对各目标时间点的分布距离求和；对于单个终端目标，该损失简化为相应的距离项。由于点集的行是无序的，\(d(\cdot,\cdot)\) 表示点集之间的分布距离。具体而言，waxMorph 提供了 Chamfer 距离 [78]，以及 GeomLoss [73] 中最大均值差异 [79]、Hausdorff 散度 [80] 和去偏 Sinkhorn 散度 [73] 的实现。实验采用默认的 Sinkhorn 散度，它是 2-Wasserstein 距离的一种快速近似 [73, 81]。对于经验测度，2-Wasserstein 距离为
正则项 \(\lambda\) 对相邻帧之间较大的位置变化施加惩罚，以鼓励形成移动量尽可能小的平滑轨迹：
其中，\(\|\cdot\|_F\) 表示 Frobenius 范数。
图网络仿真器
每个仿真步骤均通过图神经网络架构 [74, 75] 将 \(S_t\) 映射为 \(S_{t+1}\)。该架构学习依赖于邻居的更新，随后施加预先规定的生物物理约束。该网络与基于网格的模拟器存在三方面差异：节点特征承载内部信号状态 \(c_i\)，而边特征承载力学量；图由空间邻接关系诱导生成，而非由某种
固定网格 [74] 或全连接图 [40]；学习得到的更新与预先规定的生物物理行为共同施加，即具有短程黏附作用的软球体积排斥（式 1）和分子扩散（式 2）。每个时间步依次进行图构建、潜在编码、消息传递、解码为欧拉更新以及施加生物物理约束。在每个时间步，累加 ℒ_reg 的对应项；当目标时间点与 t + 1 重合时，同时累加 ℒ_shape 的对应项。
空间邻接图
给定状态 S_t，构建图 G_t = (V_t, E_t)，每个智能体对应一个节点，节点特征为信号分子浓度，。当且仅当所给条件满足时，一条边连接智能体 i 和 j，其特征由中心间距与极性角拼接而成。在每个时间步重构图，并结合空间哈希，可使计算成本由 O(N²) 降至 O(N)，从而使 waxMorph 能够对包含数千个智能体的体积进行建模。
潜在编码
通过多层感知机 f_φ 和 f_ρ 对节点特征和边特征进行嵌入 [74, 75]，其中 (· ∥ ·) 表示拼接。潜在图及所有后续潜在图均与 G_t 具有相同的拓扑结构。
消息传递
通过 M 个图网络模块 [35] 更新潜在图，每个模块均保持拓扑结构不变，仅更新潜在节点属性和边属性。由于潜在消息具有方向性，i → j 和 j → i 分别计算。在第 m 步，由发送节点嵌入、接收节点嵌入和边嵌入组合形成消息，以残差方式更新边嵌入，聚合传入消息，并通过相应映射以残差方式更新节点嵌入。经过 M 个模块后，得到最终的潜在图，消息传递步数 M 为超参数（补充表 2）。
状态
解码与积分
最终的节点嵌入汇总了每个智能体邻域的信息，并通过多层感知机 \(f_{\omega}\)、\(f_{\mu}\)、\(f_{\nu}\) 解码为状态更新。所得更新采用步长为 \(\Delta t\) 的前向欧拉法进行积分，其中对极性进行重新归一化，并将浓度截断为非负值。
施加生物物理约束
为获得完整更新，在学习得到的更新之后进一步施加生物物理约束。将 \(r_i=r_j=r\) 时的软球力（式 1）施加于暂定位置，并根据暂定位置重建邻接图，得到 \(E_{t+1}\)。每种潜在分子 \(\mathcal{M}\) 均通过共享的图拉普拉斯算子（式 2）独立扩散，扩散系数为 \(D_{\mathrm{emu}}\)。对于每次学习得到的更新，在更快的时间尺度上施加约束 \(n_{\mathrm{substeps}}\) 次，以保持轨迹在生物物理上的一致性，这类似于在模拟器的前向积分过程中对不同方程采用不同的时间步长 [27]。下一状态为 。还可通过 torch.autograd.Function 类添加其他约束，其内部由 Warp [41] 提供支持。
优化
总轨迹损失计算为 \(\mathcal{L}=\mathcal{L}_{\mathrm{shape}}+\mathcal{L}_{\mathrm{reg}}\)。网络参数采用 AdamW [82, 83] 优化器进行更新。默认使用梯度检查点技术 [84, 85]，以反向传播过程中的重新计算为代价来减少内存占用。
空间线索初始化
在受约束初始化方案中，受局部组织者区域 [10, 40, 62–64] 的启发，以受控的空间不对称性替代随机浓度初始化。对于 \(K\) 个组织者区域，极性设为随机单位向量，浓度统一初始化为 ，随后对于
每个由 \(N_{\mathrm{org}}\) 个细胞组成的组织者群 \(A_k\)（\(k=1,\ldots,K\)），其余所有条目均保持为 1。组织者群从源点云的外壳中选取。首先将点云中心化；对于壳层比例 \(f\)，候选壳层由径向分位数确定；若其中的候选细胞少于 \(KN_{\mathrm{org}}\) 个，则将其扩展为 \(\rho_i\) 最大的 \(KN_{\mathrm{org}}\) 个细胞。组织者方向在 \(\Sigma^2\) 上构成一个嵌套且彼此充分分离的集合：前八个方向为归一化后的立方体顶点方向，其余方向则从确定性的斐波那契球面候选集中选取 [86]，采用贪心策略，使其与已选方向之间的最大点积最小。对于每个方向 \(d_k\)，极点取为该方向反向上的极端点，而 \(A_k\) 由距离 \(p_k\) 最近（包括 \(p_k\) 在内）的 \(N_{\mathrm{org}}\) 个尚未使用的壳层候选细胞组成。评估配置采用 \(K\in\{1,\ldots,16\}\) 个组织者，并设置两个 \(K=0\) 的基线（均匀极性和随机极性）。
插值基准测试
对于端点插值，将 waxMorph 与具有 SE(3) 等变性的点云方法 DiffeoMorph [40] 进行比较。采用作者提供的实现，并使用与 waxMorph 相同的训练轮数（2,000 轮）和包含 2,000 个智能体的相同体积采样，启用 USE_ATTENTION 和 USE_ANGLE 标志，其余超参数则尽可能保持一致。对于留一法设置下的密集采样轨迹，将 waxMorph 与 WaddingtonOT（WOT）[57] 进行比较，后者学习观测帧之间的最优传输耦合。将耦合帧视为动画关键帧，以耦合位置 \(x_t\) 和 \(x_{t+2}\) 的逐元素中点对留出帧进行插值；耦合关系通过 compute_transport_matrix 计算，并使用默认设置的 optimal_transport_duality_gap。
实现
仿真器为
该方法同时基于 JAX [43] 和 PyTorch [42] 实现；PyTorch 实现是 waxMorph 的默认选项，因为 Warp 的自动微分通过 torch.autograd.Function 集成，而 JAX 实现要求在编译时确定数组大小以及边数的上限，因此需要更多内存。除非另有说明，网络宽度、潜在维度、轨迹长度、潜在分子数量、学习率和训练轮数均如补充表 2 所列。所有网络均采用 sigmoid 加权线性单元（SiLU）激活函数 [87]。
渲染模块与可解释性分析
支持的渲染后端
waxMorph 支持高质量的三维渲染输出，可直接生成视频（通过 OpenGL），也可导出为 USD 文件 [46, 47]，随后在第三方软件中渲染或查看。通过其渲染模块，waxMorph 提供了多种接口，可利用 Matplotlib [71] 和 PyVista [70] 等静态后端进行二维和三维渲染，或通过 Warp 使用动态后端生成视频。代码仓库包含使用这些后端处理模拟轨迹和学习所得轨迹的示例。
仿真轨迹的传统分析
针对合成示例和真实示例中信号分子的聚类分析，使用 scanpy [88] 将数据嵌入 UMAP [58] 空间，并执行 Leiden 聚类 [89]。
对于合成和真实形变示例中的采样轨迹，UMAP 的参数设置为 n_neighbors = 30、metric = cosine、min_dist = 0.15。使用 scikit-learn [90] 提供的 StandardScaler 对学习得到的潜在分子信号浓度进行标准化。Leiden 聚类的分辨率参数设为 0.3。
在使用发育中心肌数据 [45] 进行可解释性分析时，我们对……进行了可视化
使用 UMAP 对所得潜在信息进行降维，参数设置为：n_neighbors = 75、metric = euclidean、min_dist = 0.15。我们采用 Leiden 算法进行聚类，分辨率参数设为 0.6。
为量化位置信息（PI），即分子浓度与位置之间的互信息（MI），我们采用以下两种方法：
采用聚类时，我们计算信号分子浓度簇 y 与位置 xᵢ 之间的互信息。聚类标签通过 Leiden 算法获得 [89]。
不采用聚类时，我们直接计算浓度 cᵢ 与位置 xᵢ 之间的互信息。
在这两种情况下，均使用 infomeasure [59] 软件包中实现的 Kraskov–Stögbauer–Grassberger（KSG）估计器来量化互信息。
我们使用全局 Moran’s I 衡量空间自相关性 [60, 91]。设 表示时刻 t 所有智能体中单个分子 ℳ 的浓度，
设 Aₜ ∈ ℝᴺˣᴺ 表示时刻 t 经行归一化的 K 近邻空间权重矩阵，其中 K = 75，且 。则分子 ℳ 在时刻 t 的全局 Moran’s I 为
学习所得心脏轨迹的功能分析
从 waxMorph 获得的密集采样仿真器轨迹可用于开展功能分析，例如时空聚类 [92]。我们按照以下步骤进行了该分析：
我们计算了沿轨迹各时间点每种分子的全局 Moran’s I [60] 和近似位置信息（PI）[8]。由此获得了全局 Moran’s I 随轨迹时间变化的经验记录。
我们使用 scikit-fda [61]，特别是其中针对函数型数据的 K 均值算法（KMeans），对超参数 K ∈ [2, 6] 的不同取值进行分析。我们选择使轮廓系数最高的 K 作为最终取值（即，
曲线之间的最高可分性），通过 scikit-learn 中的 silhouette_score 计算。
数据集
所有体数据均使用数据模块（系统状态初始化）进行采样，智能体数量为 N = 2,000。
合成网格
球面网格使用 trimesh.creation.icosphere 函数生成，参数设置为 subdivisions = 4、radius = 1。斯坦福兔子（Stanford Bunny）[53] 和犰狳（Armadillo）[52] 网格下载自斯坦福三维扫描存储库。所有合成网格均可在主代码仓库中获取。
野生型和突变型小鼠前肢 [44]
网格数据及其相关信息，包括肢体类型（野生型、突变型）、侧别（右侧、左侧）和时间点，均通过托管于 Dryad 的原始论文数据存储库下载。
发育中的小鼠心肌 [45]
心脏形变数据中各时间点的视频帧和三维网格均下载自原始论文数据存储库。
代码可用性
waxMorph 可通过 Morpho Lab 的 GitHub 代码仓库获取，并由该实验室维护。正向模拟和逆向学习流程的运行示例通过引导式笔记本提供。
致谢
我们感谢 Dumitrascu 团队（Morpho Lab）成员提出的意见和建议。我们特别感谢 Sebastian Salazar 对物理引擎设计提出的意见。感谢 Karen Kasza、Kat Hadjantonakis、Jakub Sedzinski 以及 Sedzinski 实验室成员就形态发生开展的持续交流；感谢 Ryan P. Adams 在本研究相关构想形成初期提供的反馈；感谢 Kasza 和 Turlier 团队成员开展的有益讨论；并感谢 Noah O. lâdélé 对本文写作提出的反馈。本研究获得美国国立卫生研究院（NIH）项目 1R35GM157082-01 的资助。B.D. 亦感谢 CIFAR MacMillan 多尺度人类研究学者项目的支持。
附录 A 力学势能的推导
为与自动微分进行比较，我们推导了前向模拟器中各力学势能的闭式梯度更新公式。具体而言，我们关注以下量：
这需要计算以下各量：
A.1 位置更新
我们首先推导单个上皮细胞对 \((i,j)\) 的贡献，然后对细胞 \(i\) 的所有上皮细胞邻居求和。回顾可知：
对 \(\mathbf{x}_i\) 求导时，将极性视为固定量。对于任意极性向量 \(\mathbf{p}\)：
由于
且 \(\mathbf{p}^{\top}(\mathbf{x}_i-\mathbf{x}_j)=d_{ij}\mathbf{p}^{\top}\mathbf{d}_{ij}\)，上式变为：
现在，对单个成对上皮细胞极性项应用链式法则，可得：
因此，完整梯度为：
上皮厚度势能 \(U_{\mathrm{Epi\text{-}Thk}}\) 定义为：
对 \(\mathbf{x}_i\) 求导时，将插值极性 \(\mathbf{n}_{ij}\) 视为固定量。对于单个上皮细胞对，标量投影的导数为：
绝对值运算引入一个符号因子：
当 \(|(\mathbf{x}_i-\mathbf{x}_j)^{\top}\mathbf{n}_{ij}|\leq h_{\mathrm{thk}}\) 时，最大值项为零，该细胞对对梯度无贡献。否则，应用链式法则可得：
等价地，将激活与非激活情形合并表示为：
在最大值项恰好为零的不可微点处，我们采用零次梯度。
A.2 极性更新
对于一对相邻的上皮细胞 \((i,j)\)，其对 \(U_{\mathrm{Epi\text{-}Pol}}\) 的贡献为：
对 \(\mathbf{p}_i\) 求导时，将位置视为固定量。因此：
对所有上皮细胞邻居求和可得：
对于一对相邻的间充质细胞 \((i,j)\)，其成对贡献为：
应用链式法则可得：
对所有间充质细胞邻居求和可得：
对于满足 \(C_i=\mathrm{Mes}\) 且 \(c_{j,A}>c_{i,A}\) 的一对激活邻居 \((i,j)\)，其成对贡献为：
当对……求导时
对 \(p_i\) 而言，位置和激活剂浓度被视为固定。应用链式法则：
对活跃邻居求和可得：
附录 B 补充材料
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补充表 1.
waxMorph 与其他用于生物物理过程仿真和仿效的三维生物物理建模框架的比较。N/A 表示超出相应方法适用范围的功能。
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补充表 2.
正向模拟器和学习得到的仿效器的模型与仿真参数。可解释性与渲染模块的分析设置见相应小节。
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补充图 S1.
顶点模型与球状体。
在三维顶点模型中，细胞基于图所定义的边界建立邻域关系（左）。而对于三维球状体，细胞邻域关系由空间位置的邻近性决定（右）。
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补充图 S2.
空间特征过高的影响。
仿真中不同时间点各细胞的相对激活剂浓度（上）和抑制剂浓度（下）。单层细胞在多次脉冲后收敛至图案消失的状态。
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补充图 S3.
仿效实验的物理约束。
A. 状态被编码为空间邻接图，该图由位置和状态变量构建。
B，上. 通过使用将细胞相互推开的力项实现体积排斥。
B，下. 分子的扩散使相邻区域趋于相似，从而增强具有较高空间自相关性的图案。
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补充图 S4.
网格体积采样
数据模块示例。顶部一行展示的是含有 N = 2,000 个个体的球状体样本图像。底部一行展示原始网格。
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补充图 S5。
真实数据的分子表达与空间模式定量分析。
A、B。沿轨迹的分子表达经 Leiden 聚类后，投影至二维 UMAP（上）和 XY 平面（下），分别对应小鼠肢体数据集 [44]（A）和发育中心肌数据集 [45]（B）。
已声明资助方信息
美国国立普通医学科学研究所，
1R35GM157082-01
脚注
https://github.com/Computational-Morphogenomics-Group/waxmorph
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发布于2026年7月3日。
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《形态发生的可微分设计 I：模拟与仿真体》
Ozgur
Beker
Bianca
Dumitrascu
bioRxiv
2026.07.02.736195；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.07.02.736195
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2026.07.02.736195；
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https://doi.org/10.64898/2026.07.02.736195
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原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.02.736195v1?rss=1