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肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一种复杂且具有高度异质性的疾病，包括家族性和散发性两种形式，涉及众多基因突变以及广泛受累的细胞类型和被提出的失调过程。尽管体外细胞培养、小鼠模型以及患者死后组织的应用推进了我们对ALS疾病机制的理解，但疾病的时间进程及早期分子变化如何演变，仍缺乏深入认识。在本研究中，我们利用来源于C9orf72患者诱导多能干细胞（C9-ALS hiPSCs）的人脊髓类器官（human spinal cord organoids，hSpO），建立了一个用于模拟疾病进程中纵向变化的平台。我们表明，C9-ALS hSpO能够重现C9orf72相关疾病的标志性病理特征、细胞死亡增加以及进行性神经元功能障碍。进一步研究发现，RNA剪接失调是C9-ALS的一项早期且持续存在的特征，且hSpO中的剪接特征与患者死后组织中观察到的特征高度相似。最后，对诱导C9-ALS早期剪接变化的RNA结合蛋白（RNA-binding proteins，RBPs）进行预测，结果显示其特征与广泛的RBP网络功能障碍相一致。综上，本研究确立了hSpO作为一种体外系统，可在人类多细胞环境中研究ALS的早期疾病机制，并揭示了发生于细胞死亡之前的失调事件。
肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一种复杂且具有高度异质性的疾病，包括家族性和散发性两种形式、多种基因突变，以及广泛受累的细胞类型和被提出的失调过程。尽管体外细胞培养、小鼠模型以及患者死后组织的应用推进了我们对ALS疾病机制的理解，但该疾病的时间进程以及早期分子变化如何演变，仍缺乏深入认识。在本研究中，我们利用来源于C9orf72患者诱导多能干细胞（C9-ALS hiPSCs）的人脊髓类器官（human spinal cord organoids，hSpO），建立了一个用于模拟整个疾病进程中纵向变化的平台。我们显示，C9-ALS hSpO能够重现C9orf72相关疾病的标志性病理特征、细胞死亡增加以及进行性神经元功能障碍。进一步研究发现，RNA剪接失调是C9-ALS的早期且持续存在的特征，并且hSpO中的剪接特征与患者死后组织中观察到的特征高度相似。最后，对诱导C9-ALS早期剪接变化的RNA结合蛋白（RNA-binding proteins，RBPs）进行预测后发现，其特征与广泛的RBP网络功能障碍相一致。综上，本研究建立了hSpO这一体外系统，用于在人类多细胞背景下研究ALS的早期疾病机制，并揭示了先于细胞死亡发生的失调事件。
J.A.是涵盖区域特异性脊髓类器官及皮质-脊髓组装体生成与组装方法的专利的具名发明人。
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关键词：肌萎缩侧索硬化症 · C9ORF72 · RNA剪接失调 · 脊髓类器官 · 诱导多能干细胞 · RNA结合蛋白
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.13.755334v1?rss=1