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采用实验室生长培养基开展的抗微生物药物耐药性（AMR）体外研究能够提供重要的基础信息。然而，由于这类研究无法更充分地模拟体内环境，其成果的转化潜力受到限制。本研究采用一种能够反映人类膀胱微环境的三维培养微组织模型，在两株尿路致病性大肠杆菌菌株 UTI-34 和 UTI-59 中筛选磷霉素耐药性。为评估所产生突变的临床相关性，我们将磷霉素筛选变体中观察到的突变与一个经过整理、包含 14,163 个尿液分离大肠杆菌基因组的数据集进行比对。UTI-34 的四个独立磷霉素筛选变体含有多种不同突变，而 UTI-59 的五个独立磷霉素筛选变体中的突变则较为集中。所有变体均在 glpT、uhpT、uhpA 和 uhpC 基因中含有突变；这些基因突变通常与临床大肠杆菌分离株的磷霉素耐药性有关。将这些突变与 14,163 个尿液来源的大肠杆菌基因组进行比对后证实，其中四种突变与数据集中的突变完全匹配，其他类型的突变则在区域和基因层面得到证实。这些突变并未导致变体对其他推荐用于治疗尿路感染的抗生素产生任何伴随敏感性或耐药性。使用能够较为真实地模拟尿路上皮微环境的人源三维微组织模型研究尿路感染治疗过程中的 AMR，有望提高体外 AMR 研究的临床相关性。这有助于更深入地了解 AMR 的获得和表达机制，并为制定应对 AMR 的新策略提供依据。
尿路致病性大肠杆菌在三维培养的人膀胱微组织模型中体外演化为磷霉素耐药菌 | bioRxiv
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尿路致病性大肠杆菌在三维培养的人膀胱微组织模型中体外演化为磷霉素耐药菌
Beth James、M J Wilde、Macsen T Fryer、Benjamin O Murray、Daniel J Whiley、Charlotte Cornbill、Jennifer L Rohn、Alasdair Thomas Macadam Hubbard
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.07.22.740011
Beth James¹
利物浦热带医学院
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M J Wilde²
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Jennifer L Rohn 的 ORCID 记录
Alasdair Thomas Macadam Hubbard⁵
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通讯作者：
alasdair.hubbard{at}nottingham.ac.uk
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摘要
利用实验室培养基进行的体外抗菌药物耐药性（AMR）研究能够提供重要的基础信息。然而，由于无法更加真实地模拟体内环境，这类研究的转化潜力受到限制。在本研究中，我们采用了一种能够反映人类膀胱微环境的三维培养微组织模型，从尿路致病性大肠杆菌（Escherichia coli）菌株 UTI-34 和 UTI-59 中筛选对磷霉素产生耐药性的变异体。为评估所产生突变的临床相关性，我们将磷霉素筛选变异体中观察到的突变，与一个经过整理的、包含 14,163 个从尿液中分离的大肠杆菌基因组的数据集进行了筛查比对。UTI-34 的 4 个独立磷霉素筛选变异体包含多样化的突变，而 UTI-59 的 5 个独立磷霉素筛选变异体中的突变则更加集中。所有变异体均含有 glpT、uhpT、uhpA 和 uhpC 基因突变；这些基因突变通常与大肠杆菌临床分离株中的磷霉素耐药性相关。将这些突变与来自尿液的 14,163 个大肠杆菌基因组进行筛查比对后证实，其中 4 个突变在该数据集中以完全匹配的形式出现，而其他突变类型则在区域和基因层面得到验证。这些突变并未导致对其他推荐用于治疗尿路感染的抗生素产生附带敏感性或耐药性。采用能够更加真实地模拟尿路上皮微环境的人体三维微组织模型，在尿路感染治疗过程中研究抗菌药物耐药性，可能有助于提高体外抗菌药物耐药性研究的临床相关性。这
有望加深我们对抗菌药物耐药性（AMR）如何获得及表达的理解，并为应对AMR提供新的策略。
利益冲突声明
J.L.R. 持有 AtoCap Ltd. 的股份期权。AtoCap Ltd. 是一家大学衍生企业，其研究工作与本研究无关。所有其他作者声明不存在利益冲突。
脚注
https://github.com/Alhubb/fos-selection-in-3D-UHU
已声明的资助方信息
泌尿外科基金会（Urology Foundation），
Charles Reynolds 基金会
版权
本预印本的版权所有者为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
该预印本依据
CC-BY 4.0 国际许可协议
公开发布。
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发布于2026年7月22日。
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在三维培养的人体膀胱微组织模型中对尿路致病性大肠杆菌进行体外演化以获得磷霉素耐药性
Beth
James
，
M J
Wilde
，
Macsen T
Fryer
，
Benjamin O
Murray
，
Daniel J
Whiley
，
Charlotte
Cornbill
，
Jennifer L
Rohn
，
Alasdair Thomas
Macadam
Hubbard
bioRxiv
2026.07.22.740011；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.07.22.740011
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体外进化使尿路致病性大肠杆菌在三维培养的人类膀胱微组织模型中产生磷霉素耐药性
Beth
James
，
M J
Wilde
，
Macsen T
Fryer
，
Benjamin O
Murray
，
Daniel J
Whiley
，
Charlotte
Cornbill
，
Jennifer L
Rohn
，
Alasdair Thomas Macadam
Hubbard
bioRxiv
2026.07.22.740011；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.07.22.740011
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关键词：尿路致病性大肠杆菌 · 磷霉素耐药性 · 抗微生物药物耐药性 · 三维膀胱微组织模型 · 体外适应性演化 · 细菌基因突变
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.22.740011v1?rss=1