模拟磷酸化突变导致TDP-43形成不同的纤维构象

Tar-DNA结合蛋白-43的C端区域TDP43LC此前已被证明可在肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）中形成具有不同折叠结构的类淀粉样蛋白纤维。在这两种疾病中，蛋白质包涵体均含有TDP43的C端蛋白片段以及磷酸化的TDP43。在本研究中，我们利用溶液核磁共振（NMR）表明，可溶性磷酸化模拟TDP43LC（P-TDP43LC）在结构上与野生型TDP43LC相似。与野生型蛋白一样，分散态的P-TDP43LC含有一个中央螺旋区域，其两侧为较长的无序区域。尽管二者具有这种相似性，我们的浊度测量、成像和动力学分析表明，P-TDP43LC与野生型蛋白具有不同的聚集行为。通过固态NMR测量，我们发现磷酸化模拟突变改变了野生型纤维的构象。带负电荷侧链产生的静电排斥尽管对可溶性蛋白的结构影响甚微，却会扰动类淀粉样蛋白纤维的形成，并在体外选择出不同的构象。这些结果阐明了TDP43LC磷酸化在疾病相关纤维形成中的结构作用。

作者声明不存在利益冲突。

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关键词：TDP-43磷酸化 · 类淀粉样蛋白纤维 · 蛋白质聚集 · 固态核磁共振 · 肌萎缩侧索硬化症 · 额颞叶痴呆

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.14.725298v1?rss=1