- 1次围观
富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体5（LGR5）是癌症干细胞样细胞的标志物，在结直肠癌（CRC）中常常上调，而在正常组织中的表达较低，因此是抗体药物偶联物（ADC）的理想靶点。ADC将抗体的特异性与强效细胞毒性载荷相结合，以增强疗效并尽可能降低全身毒性。采用不同载荷的LGR5靶向ADC虽能显著抑制肿瘤，但肿瘤最终仍会复发，部分原因是LGR5下调，因此亟需更有效的策略来预防复发。我们发现，化疗药物或连接拓扑异构酶I抑制剂载荷的LGR5靶向ADC（8E11-CPT2）处理可降低CRC细胞中的LGR5水平，并提高MET受体的表达和/或活化，支持同时靶向LGR5和MET的治疗策略。为此，我们通过位点特异性偶联抗MET抗体telisotuzumab（ABT-700）与DNA交联型吡咯并苯二氮䓬（PBD）二聚体SG3199，构建了MET靶向ADC（ABT-700-SG3199）。与临床阶段的MET靶向ADC ABBV-399和ABBV-400相比，ABT-700-SG3199在CRC模型中表现出更强的效力和疗效；这两种ADC采用相同的抗体骨架，但偶联了不同的载荷。ABT-700-SG3199处理提高了LGR5表达，而ABT-700-SG3199与8E11-CPT2联用则增强了对CRC细胞的杀伤效果，进一步支持了双靶向策略的合理性。在患者来源的异种移植模型中，与单药治疗相比，联合给予8E11-CPT2和ABT-700-SG3199显著延缓了肿瘤复发并延长了生存期。综上，这些发现揭示了MET与LGR5在响应LGR5-时存在相互调控关系。或在结直肠癌模型中采用靶向MET的抗体-药物偶联物（ADCs），并支持LGR5/MET双靶向治疗策略，以增强疗效，并有望克服耐药和复发。
采用不同有效载荷靶向 LGR5 和 MET 的抗体-药物偶联物联合治疗可增强其在临床前结直肠癌模型中的疗效 | bioRxiv
跳转至主要内容
首页
关于
投稿
提醒 / RSS
搜索此关键词
高级搜索
最新结果
采用不同有效载荷靶向 LGR5 和 MET 的抗体-药物偶联物联合治疗可增强其在临床前结直肠癌模型中的疗效
查看 ORCID 个人档案
Shraddha
Subramanian
，
查看 ORCID 个人档案
Peyton C
High
，
查看 ORCID 个人档案
Cara
Guernsey-Biddle
，
查看 ORCID 个人档案
Maya G
Cappellino
，
Zhengdong
Liang
，
Adela M
Aldana
，
Li
Li
，
Sheng
Pan
，
查看 ORCID 个人档案
Kendra S
Carmon
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.07.18.739355
Shraddha Subramanian
1
休斯顿德克萨斯大学健康科学中心；
在 Google Scholar 中查找该作者
在 PubMed 中查找该作者
在本网站搜索该作者
Shraddha Subramanian 的 ORCID 记录
Peyton C High
1
休斯顿德克萨斯大学健康科学中心；
在 Google Scholar 中查找该作者
在 PubMed 中查找该作者
在本网站搜索该作者
Peyton C High 的 ORCID 记录
Cara Guernsey-Biddle
1
休斯顿德克萨斯大学健康科学中心；
在 Google Scholar 中查找该作者
在 PubMed 中查找该作者
在本网站搜索该作者
Cara Guernsey-Biddle 的 ORCID 记录
Maya G Cappellino
1
休斯顿德克萨斯大学健康科学中心；
在 Google Scholar 中查找该作者
在 PubMed 中查找该作者
在本网站搜索该作者
Maya G Cappellino 的 ORCID 记录
Zhengdong Liang
1
休斯顿德克萨斯大学健康科学中心；
在 Google Scholar 中查找该作者
Google Scholar
在 PubMed 上查找该作者
在本站搜索该作者
Li Li
1
德克萨斯大学休斯敦健康科学中心；
在 Google Scholar 上查找该作者
在 PubMed 上查找该作者
在本站搜索该作者
Sheng Pan
1
德克萨斯大学休斯敦健康科学中心；
在 Google Scholar 上查找该作者
在 PubMed 上查找该作者
在本站搜索该作者
Kendra S Carmon
2
德克萨斯大学休斯敦健康科学中心
在 Google Scholar 上查找该作者
在 PubMed 上查找该作者
在本站搜索该作者
Kendra S Carmon 的 ORCID 记录
通讯作者：
kendra.s.carmon{at}uth.tmc.edu
摘要
信息/历史
计量指标
补充材料
PDF 预览
摘要
富含亮氨酸重复序列的 G 蛋白偶联受体 5（LGR5）是癌症干细胞样细胞的标志物，在结直肠癌（CRC）中常呈上调，而在正常组织中的表达较低，因此是抗体药物偶联物（ADC）的理想靶点。ADC 将抗体的特异性与强效细胞毒性载荷相结合，以提高疗效并尽量降低全身毒性。采用不同载荷的 LGR5 靶向 ADC 可显著抑制肿瘤，但肿瘤最终仍会复发，部分原因是 LGR5 下调，因此需要制定更有效的策略以防止复发。我们发现，化疗药物或偶联拓扑异构酶 I 抑制剂载荷的 LGR5 靶向 ADC（8E11-CPT2）治疗会降低 CRC 细胞中的 LGR5 水平，并增加 MET 受体的表达和/或活化，支持同时靶向 LGR5 和 MET 的治疗策略。因此，我们通过位点特异性偶联抗 MET 抗体特利珠单抗（ABT-700）与 DNA 交联剂……搭建了 MET 靶向 ADC（ABT-700-SG3199）。
吡咯并苯二氮䓬（PBD）二聚体 SG3199。与临床阶段的 MET 靶向抗体偶联药物（ADC）ABBV-399 和 ABBV-400 相比，ABT-700-SG3199 在 CRC 模型中表现出更强的效力和疗效。这两种临床阶段 ADC 使用相同的抗体骨架，但偶联了不同的载荷。ABT-700-SG3199 治疗提高了 LGR5 的表达；ABT-700-SG3199 与 8E11-CPT2 联合使用则增强了对 CRC 细胞的杀伤效果，进一步支持双靶向策略的合理性。在患者来源的异种移植模型中，与单药治疗相比，联合给予 8E11-CPT2 和 ABT-700-SG3199 显著延缓了肿瘤复发并延长了生存期。综上，这些研究结果揭示，在 CRC 模型中，针对 LGR5 或 MET 的 ADC 会引发 MET 与 LGR5 之间的相互调控；同时，结果支持采用 LGR5/MET 双靶向治疗策略，以增强疗效并有望克服耐药和复发。
利益冲突声明
K.S.C 担任 Merus N.V. 和 Genmab 的顾问委员会成员。所有其他作者均声明不存在潜在利益冲突。
已声明的资助信息
美国国家癌症研究所，
https://ror.org/040gcmg81，R21 CA302991，
R21 CA282378
美国国立卫生研究院，
https://ror.org/01cwqze88，R01 CA226894，
R01 CA281962，
T32 GM139801
德克萨斯州癌症预防与研究所，RP210045
版权
本预印本的版权归作者/资助方所有；作者/资助方已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
本文依据 CC-BY-ND 4.0 国际许可协议提供。
返回顶部
上一篇
下一篇
发布于 2026 年 7 月 20 日。
下载 PDF
补充材料
电子邮件
感谢您有意传播 bioRxiv 的相关信息。
注意：要求提供您的电子邮件地址，仅用于确认您是本文的发送者。
您的电子邮件地址
*
您的姓名
*
发送至
*
请输入多个地址，每个地址占一行，或使用逗号分隔。
您将向以下对象发送电子邮件
采用不同有效载荷靶向 LGR5 和 MET 的抗体药物偶联物联合疗法提高了临床前结直肠癌模型中的疗效
消息主题
（您的姓名）已从 bioRxiv 向您转发一个页面
消息正文
（您的姓名）认为您可能会想查看 bioRxiv 网站上的这个页面。
您的个人消息
验证码
此问题用于测试您是否为人类访客，并防止自动垃圾邮件提交。
分享
采用不同有效载荷靶向 LGR5 和 MET 的抗体药物偶联物联合疗法提高了临床前结直肠癌模型中的疗效
Shraddha
Subramanian
、
Peyton C
High
、
Cara
Guernsey-Biddle
、
Maya G
Cappellino
、
Zhengdong
Liang
、
Adela M
Aldana
、
Li
Li
、
Sheng
Pan
、
Kendra S
Carmon
bioRxiv
2026.07.18.739355；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.07.18.739355
分享本文：
复制
引文工具
采用不同有效载荷靶向 LGR5 和 MET 的抗体药物偶联物联合疗法提高了临床前结直肠癌模型中的疗效
Shraddha
Subramanian
、
Peyton C
High
、
Cara
Guernsey-Biddle
、
Maya G
Cappellino
、
Zhengdong
Liang
、
Adela M
Aldana
、
Li
Li
、
Sheng
Pan
、
Kendra S
Carmon
bioRxiv
2026.07.18.739355；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.07.18.739355
引文管理器格式
BibTeX
Bookends
EasyBib
EndNote（标签格式）
EndNote 8（XML）
Medlars
Mendeley
Papers
RefWorks（标签格式）
Ref Manager
RIS
Zotero
推文组件
Facebook 点赞
Google Plus +1
主题领域
所有文章
动物行为与认知
（7807）
生物化学
（18231）
生物工程
（14397）
生物信息学
（43139）
生物物理学
（22007）
癌症生物学
（19116）
细胞生物学
（26199）
临床试验
（138）
发育生物学
(13652)
生态学
(20413)
流行病学
(2067)
进化生物学
(24869)
遗传学
(15862)
基因组学
(22999)
免疫学
(18215)
微生物学
(41386)
分子生物学
(17557)
神经科学
(90911)
古生物学
(679)
病理学
(2908)
药理学与毒理学
(4958)
生理学
(7881)
植物生物学
(15522)
科学传播与教育
(2070)
合成生物学
(4433)
系统生物学
(10015)
动物学
(2320)
关键词：抗体药物偶联物 · 结直肠癌 · LGR5/MET双靶向 · 肿瘤复发 · 患者来源异种移植模型
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.18.739355v1?rss=1