干性克服了IFNγ诱导的人类巨噬细胞抗肿瘤耗竭

内容形式：摘要译文

巨噬细胞因其能够浸润实体瘤而展现出巨大的抗肿瘤治疗潜力（1-4），尤其是由于其浸润实体瘤的能力（5）。然而，治疗效果仍然有限（6,7），这是因为巨噬细胞在肿瘤中会迅速耗竭其抗肿瘤活性（5,8,9）。在本研究中，我们通过敲除限制自我更新的转录因子 MAFB 和 MAF（MAF-DKO），在人诱导多能干细胞（iPSC）来源的巨噬细胞中诱导了类干细胞的自我更新程序。人 MAF-DKO 巨噬细胞表现出激活的干细胞特征、增强的克隆形成能力和增殖潜能。自我更新能力的增强伴随着线粒体功能改善和能量代谢增强。重要的是，这些干性特征阻止了通常与促炎性巨噬细胞激活相关的功能耗竭、细胞衰老相关参数升高以及能量效率下降。此外，激活的 MAF-DKO 巨噬细胞广泛丧失了由 IFNγ 触发的免疫抑制通路（10,11），进入具有强大细胞毒活性的超激活状态，并且在暴露于肿瘤细胞后能够抵抗耗竭。因此，激活的 MAF-DKO 巨噬细胞在体内表现出肿瘤内持续存在的能力，并维持稳定的抗肿瘤表型，从而显著降低肿瘤负荷并延长荷瘤小鼠的生存期。综上所述，这些结果表明，在人巨噬细胞中诱导干性能够赋予其抵抗激活所触发的抗肿瘤活性耗竭的能力，从而克服肿瘤微环境（TME）中抗肿瘤治疗面临的关键障碍。

关键词：巨噬细胞 · 肿瘤免疫 · 细胞干性 · IFNγ信号通路 · 抗肿瘤耗竭 · 免疫代谢

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.06.756629v1?rss=1