阿尔茨海默病脑中幽灵缠结形成过程中 tau 纤维的超微结构重塑

摘要

Tau聚集形成细胞内神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs）是阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的主要病理特征之一。基于神经病理学研究，NFTs被分为前缠结、成熟缠结和幽灵缠结；然而，这些阶段之间的超微结构转变仍知之甚少。在本研究中，我们采用相关光学与电子显微镜（correlative light and electron microscopy，CLEM）对死后人类AD脑组织中Tau缠结的成熟状态进行了结构表征。前缠结未显示出一致的纤维状超微结构。成熟缠结含有致密排列且高度取向的成对螺旋丝（paired helical filaments，PHF）和直丝（straight filaments，SF），这些结构通常在神经元胞体内组织成空间上彼此分离的束状结构。幽灵缠结缺乏细胞器，主要由被膜性结构分隔的细丝组成，并且在分隔区域与非分隔区域之间，纤维形态存在差异。电子断层扫描和纤维分割分析表明，这些纤维的直径显著小于PHF和SF；同时，使用2E9 Tau标记物进行免疫金标记证实，成熟缠结和幽灵缠结的纤维中均存在Tau。GFAP阳性的星形胶质细胞突起浸润幽灵缠结内富含纤维的区室，将星形胶质细胞的参与与这种独特超微结构组织形式的出现联系起来。综上，我们的研究表明，幽灵缠结含有一群结构上不同的Tau纤维，提示在病理过程晚期，Tau聚集体会经历由星形胶质细胞介导的结构重塑。

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https://doi.org/10.64898/2026.07.21.739778

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Tau 蛋白聚集形成细胞内神经原纤维缠结（NFT），是阿尔茨海默病（AD）的主要特征之一。根据神经病理学研究，NFT 被分为前缠结、成熟缠结和幽灵缠结；然而，这些阶段之间的超微结构转变仍未得到充分了解。本研究采用相关光镜与电镜技术（CLEM），对人类 AD 死后脑组织中不同成熟状态的 tau 缠结进行结构表征。前缠结未显示出一致的纤维状超微结构。成熟缠结含有排列高度整齐、密集堆积的成对螺旋丝（PHF）和直丝（SF），且常在神经元胞体内形成空间上相互区分的束状结构。幽灵缠结缺乏细胞器，主要由薄纤维构成，这些纤维被膜性结构分隔成不同区室；区室化区域与非区室化区域中的纤维形态有所不同。电子断层成像和纤维分割结果表明，这些纤维明显比 PHF 和 SF 更细；同时，使用 2E9 tau 标记物进行免疫金标记，证实两者中均存在 tau。

成熟缠结和幽灵缠结纤维。GFAP 阳性的星形胶质细胞突起浸润了幽灵缠结内部富含纤维的区室，将星形胶质细胞的参与与这种独特超微结构组织的出现联系起来。综上，我们的研究结果表明，幽灵缠结包含一个结构上不同的 Tau 纤维群体，提示 Tau 聚集体在病理过程晚期经历了由星形胶质细胞介导的结构重塑。

利益冲突声明

作者声明不存在利益冲突。

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发表于 2026 年 7 月 24 日。

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、

Philippine L

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、

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阿曼达·J·刘易斯、亨宁·施塔尔伯格

bioRxiv

2026.07.21.739778；

doi：https://doi.org/10.64898/2026.07.21.739778

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阿尔茨海默病脑中幽灵缠结形成过程中的 tau 纤维超微结构重塑

Daniel A. Stähli、Louis Travers、Notash Shafiei、Lukas van den Heuvel、Eglantine Vialaneix、Philippine L. Schneider、Annemieke J. M. Rozemuller、Wilma D. J. van de Berg、Henning Stahlberg、Amanda J. Lewis

bioRxiv

2026.07.21.739778；

doi：https://doi.org/10.64898/2026.07.21.739778

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关键词：阿尔茨海默病 · Tau蛋白聚集 · 神经原纤维缠结 · 超微结构重塑 · 星形胶质细胞

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.21.739778v1?rss=1