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蛋白磷酸酶2A（PP2A）是致癌信号通路的关键调控因子，通过破坏抑制性蛋白相互作用来实现PP2A的药理学再激活，已成为一种前景广阔的抗癌策略。尽管鞘氨醇类似物FTY-720及其衍生物OSU-2S能够恢复PP2A活性，但仍需进一步开展结构多样化研究，以提高药效并深化对构效关系的认识。在本研究中，我们设计、合成并开展了三系列氨基酸衍生物类似物的生物学评价，这些化合物分别引入了酪氨酸、高酪氨酸和色氨酸骨架。我们采用分子对接模型对头部基团官能团、疏水尾部变化及立体化学构型进行定性探索；这些模型仅用于提出研究假设，未经实验验证。模块化合成路线使得能够以天然存在的起始原料高效制备结构多样的化合物。在白血病和淋巴瘤细胞系中的生物学评价显示，疏水尾部长度对细胞毒活性具有显著影响，而色氨酸衍生类似物的总体活性低于基于酪氨酸的骨架。与最初基于分子对接提出的假设相反，缩短疏水尾部并未提高活性。氨基醇头部基团的立体化学反转产生了先导化合物XML-3D；与FTY-720和OSU-2S相比，XML-3D在多种白血病细胞系中表现出约两倍增强的细胞毒性（在MV4-11、HL-60和MEC-1细胞中的IC50分别为4.1、1.8和1.5 μM），并在套细胞淋巴瘤细胞系中表现出更广泛的活性（在Jeko-1、Mino-1和UPN1细胞中的IC50分别为530 nM、970 nM和110 nM）。XML-3D提高了细胞内PP2A磷酸酶活性。实验。共免疫沉淀和药理学抑制实验的结果与 PP2A/SET 调控轴受到调节这一判断相符；然而，研究并未进行直接结合测定，因此相关机制解释仍属初步推断。这些发现初步揭示了氨基酸衍生 PP2A 调节剂的构效关系，并指出立体化学优化是未来开发的一项有前景的方向。目前正在开展的工作旨在明确分子靶点的结合情况，并完善对作用机制的认识，从而指导下一代化合物的设计。
设计用于激活PP2A的FTY-720和OSU-2S氨基酸衍生物：构效关系及先导化合物XML-3D的鉴定 | bioRxiv
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设计用于激活PP2A的FTY-720和OSU-2S氨基酸衍生物：构效关系及先导化合物XML-3D的鉴定
Rui
Yang
，
Noura
Srour
，
Pankajavalli
Thirugnanasambandam
，
Shabber
Mohammed
，
Megan E.
Roderick
，
Santhanam
Ramasamy
，
Ann
Ventura
，
Enming
，
Jeffrey
Cheng
，
Xiaolin
Cheng
，
Aiden
Tamulonis
，
Dharani
Mayilsamy
，
Anuvrat
Sarkar
，
Lalit
Sehgal
，
Natarajan
Muthusamy
，
Pui-Kai
Li
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.12.758679
Rui Yang
1
俄亥俄州立大学药学院药物化学与药理学分部，美国俄亥俄州哥伦布市，43210；
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Noura Srour
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Megan E. Roderick
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俄亥俄州立大学医学院内科系血液学分部，学院...
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Santhanam Ramasamy
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Lalit Sehgal
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Pui-Kai Li
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通讯作者：
li.27{at}osu.edu
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蛋白磷酸酶 2A（PP2A）是致癌信号通路的重要调节因子。通过破坏抑制性蛋白相互作用来实现 PP2A 的药理学再激活，已成为一种前景广阔的抗癌策略。尽管鞘氨醇类似物 FTY-720 及其衍生物 OSU-2S 能够恢复 PP2A 活性，但仍需进一步开展结构多样化研究，以提高效力并深化对构效关系的认识。在本研究中，我们设计、合成并进行了生物学评价，研究对象为三系列源自氨基酸的类似物，其结构骨架分别为酪氨酸、高酪氨酸和色氨酸。研究采用对接模型进行定性指导，以探索头部基团的功能、疏水性尾部的变化以及
立体化学构型；这些模型用于提出假设，尚未经过实验验证。模块化合成路线使研究人员能够以天然来源的起始原料为基础，高效制备结构多样的化合物。在白血病和淋巴瘤细胞系中的生物学评估表明，疏水性尾链的长度显著影响细胞毒活性；而与酪氨酸类骨架相比，色氨酸衍生类似物的效力通常较低。缩短疏水性尾链并未提高活性，这与最初基于分子对接提出的假设相反。氨基醇头基处的立体化学反转获得了先导化合物 XML-3D。与 FTY-720 和 OSU-2S 相比，XML-3D 在白血病细胞系中的细胞毒性约提高两倍（在 MV4-11、HL-60 和 MEC-1 细胞中的 IC50 分别为 4.1、1.8 和 1.5 μM），且在套细胞淋巴瘤细胞系中表现出更广泛的活性（在 Jeko-1、Mino-1 和 UPN1 细胞中的 IC50 分别为 530 nM、970 nM 和 110 nM）。XML-3D 在细胞实验中提高了 PP2A 磷酸酶活性。共免疫沉淀和药理学抑制实验结果与其调节 PP2A/SET 调控轴的作用相符；然而，研究未进行直接结合测定，因此相关机制解释仍属初步推断。这些发现初步揭示了氨基酸衍生 PP2A 调节剂的构效关系，并表明立体化学优化是未来开发的一条有效途径。目前的研究旨在明确分子靶标的结合情况，并深化对作用机制的理解，以指导下一代化合物的设计。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
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发布于 2026 年 10 月 14 日。
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设计用于激活 PP2A 的 FTY-720 和 OSU-2S 氨基酸衍生类似物：构效关系及先导化合物 XML-3D 的鉴定
Rui Yang、Noura Srour、Pankajavalli Thirugnanasambandam、Shabber Mohammed、Megan E. Roderick、Santhanam Ramasamy、Ann Ventura、Enming Xing、Jeffrey Cheng、Xiaolin Cheng、Aiden Tamulonis、Dharani Mayilsamy、Anuvrat Sarkar、Lalit Sehgal、Natarajan Muthusamy、Pui-Kai Li
bioRxiv
2026.10.12.758679；
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.12.758679
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Rui Yang、Noura Srour、Pankajavalli Thirugnanasambandam、Shabber Mohammed、Megan E. Roderick、Santhanam Ramasamy、Ann Ventura、
Enming
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Cheng
，Xiaolin
Cheng
，Aiden
Tamulonis
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Muthusamy
，Pui-Kai
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2026.10.12.758679；
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关键词：PP2A激活剂 · 氨基酸衍生物 · 构效关系 · 抗肿瘤药物设计 · 白血病与淋巴瘤 · 分子对接
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.12.758679v1?rss=1