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三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性强且具有高度异质性的疾病，可供选择的靶向治疗方案有限。通过整合大规模患者队列乳腺组织的整体转录组学、空间转录组学和细胞图谱分析，我们鉴定出三种具有可重复性的TNBC生态系统亚型，这些亚型呈现出不同的空间性肿瘤微环境结构，并对应具有临床意义的治疗反应表型。我们的分析定义了：（1）与免疫检查点治疗（ICT）相关的免疫耗竭型亚型；（2）高度纤维化/缺氧型亚型；以及（3）以核受体和脂肪酸信号传导为特征的代谢重编程型亚型。进一步的空间分析揭示了不同亚型中，肿瘤中心与浸润边缘区域的上皮、免疫和基质程序呈现出亚型特异性的组织模式。多重成像从独立角度支持了免疫浸润型和基质排斥型亚型之间存在的显著差异，即免疫活化型亚型表现为免疫细胞浸润，而纤维化型亚型则表现为基质排斥。与这些亚型相关的独特标志物也为亚型分类及候选治疗脆弱性的识别奠定了基础。本研究为精准医疗提供了稳健的框架，凸显出靶向特定的时空细胞结构对于改善临床结局至关重要。
三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性强、异质性高的疾病，可用的靶向治疗选择有限。通过对大型患者队列乳腺组织开展整体转录组学、空间转录组学分析及细胞图谱绘制，我们鉴定出三种具有可重复性的TNBC生态系统亚型，它们反映了不同的肿瘤微环境空间构型以及具有临床意义的治疗反应表型。我们的分析确定了以下亚型：（1）与免疫检查点治疗（ICT）相关的免疫耗竭型；（2）高度纤维化/缺氧型；（3）以核受体和脂肪酸信号传导为特征的代谢重编程型。空间分析进一步揭示了各亚型在肿瘤中心及浸润边缘的上皮、免疫和基质相关程序所呈现的特异性组织模式。多重成像独立验证了免疫活跃型与纤维化型分别呈现的免疫浸润与基质排斥这两种截然不同的空间构型。与各亚型相关的特异性标志物也为亚型划分和潜在治疗脆弱点的识别提供了依据。本研究为个体化医疗提供了稳健的框架，并强调针对特定空间细胞构型开展靶向干预对于改善临床结局至关重要。
作者声明不存在利益冲突。
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关键词：三阴性乳腺癌 · 空间转录组学 · 肿瘤微环境 · 细胞异质性 · 生态系统亚型 · 精准医疗
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.10.758236v1?rss=1