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引言：环境因素日益被认为参与自闭症谱系障碍（ASD）的病因学过程。多溴联苯醚（PBDEs）是添加于消费品中的人为合成有毒物质，作为阻燃剂使用；目前，PBDEs已成为普遍存在的环境污染物，并可扰乱甲状腺激素（TH）及神经内分泌系统。我们此前已证实，发育期暴露于PBDEs可产生类似ASD的特征，其作用涉及催产素（OXT）-甲状腺激素信号通路。罗伊氏黏液乳杆菌（Limosilactobacillus reuteri，LR）是一种广泛应用的益生菌，已有研究表明，其可改善小鼠模型的社会功能，并提高甲状腺激素和催产素水平。因此，我们检验了以下假设：补充LR可预防PBDE诱导的社会情绪行为缺陷，同时调节下丘脑OXT神经元上的甲状腺激素信号相关基因。方法：C57BL/6N小鼠子代在妊娠期和哺乳期通过母鼠暴露于环境相关浓度（0.1 mg/kg/d）的商业化五溴联苯醚同系物混合物DE-71，或玉米油载体（VEH/CON）。子代通过母鼠间接接受LR ATCC PTA 6475补充（107-108 CFU/mL，经口给药），或在成年期继续直接接受补充。未补充对照组给予生理盐水。结果：子代粪便微生物组分析证实，LR在出生后第40天（P40）实现定植，并于P104时耗竭。LR处理使DE-71组母鼠血浆总甲状腺素水平升高，并使VEH/CON组母鼠血浆OXT水平升高。在DE-71暴露的两性子代中，LR均使社会新奇偏好和情绪识别方面的缺陷评分恢复正常；此外，LR还使成年雌性DE-71子代长期社会识别记忆（SRM）的缺陷恢复正常，而成年雄性DE-71子代表现正常。嗅觉去习惯化降低】【。两种社会性气味之间的辨别受损，可能部分解释了 DE-71 以 LR 依赖性方式引发的社会情绪行为损害。对室旁下丘脑核（PVH）中免疫反应性催产素能神经元进行多重 RNA 原位杂交发现，与 VEH/CON 雌性相比，DE-71 雌性中甲状腺激素转运体单羧酸转运体 8（Mct8）显著上调，而碘甲腺原氨酸脱碘酶 3（Dio3）下调。益生菌处理阻止了这种由毒物诱导的重编程。DE-71 雄性催产素能神经元中的 Mct8 和 Dio3 转录本均减少，而 LR 的保护作用很小。在雌性视上核（SON）中，DE-71 使 Mct8 和 Dio3 下调，DE-71+LR 组则恢复至正常水平；雄性 SON 的转录本水平未见组间差异。粪便 16S rRNA 测序结果显示，DE-71 暴露子代雌性肠道细菌群落的 α 多样性降低、β 多样性改变，而雄性未见此现象；LR 可纠正其中大多数变化。DE-71 引起、并被 LR 逆转的分类单元丰度变化见于两种性别。雌性中的变化涉及双歧杆菌属（Bifidobacterium）、Coprococcus、脱硫弧菌属（Desulfovibrio）、Oscillospira 和消化球菌科（Peptococcaceae）；雄性中的变化则涉及脱硫弧菌科（Desulfovibrionaceae）、Rikenella 和 Turicibacter。暴露母鼠的 α 多样性和 β 多样性均未受损，但若干厚壁菌门和变形菌门分类单元的丰度降低，而 LR 可恢复这些变化。DE-71 雄性以及 DE-71+LR 雄性和母鼠中的乳杆菌属（Lactobacillus）相对丰度均上调。结论：这些结果表明，发育期补充益生菌可有效缓解有机卤素诱导的、自闭症谱系障碍样的社会情绪行为缺陷，并部分纠正暴露子代肠道细菌群落的失调。且涉及两种性别。与此同时，PBDEs以性别依赖的方式改变了PVH OXT神经元中甲状腺激素（TH）调控基因Mct8和Dio3的表达，这提示TH对OXT神经内分泌细胞的调控可能影响毒物诱发的、与ASD相关的行为表现。尽管LR使两种性别的PBDE暴露后代均恢复了正常的行为表现，但下丘脑TH信号相关转录本的同步正常化在雌性中更为广泛，这表明LR预防两种性别中与ASD相关的行为缺陷时，可能涉及各自独特的并行过程。
内分泌干扰化学物质重塑的社会行为与神经内分泌表型，可通过罗伊氏粘液乳杆菌调节肠道微生物组—甲状腺—催产素轴加以缓解 | bioRxiv
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Margarita C. Curras-Collazo
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https://doi.org/10.64898/2026.07.18.739173
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引言：环境因素越来越多地被认为与自闭症谱系障碍（ASD）的病因有关。多溴联苯醚（PBDEs）是
作为消费品中的阻燃剂添加物，人为来源的有毒物质已成为无处不在的环境污染物，并会扰乱甲状腺激素（TH）及神经内分泌系统。我们此前已证实，发育期暴露于多溴联苯醚（PBDE）会产生类似自闭症谱系障碍（ASD）的特征，其机制涉及催产素（OXT）-甲状腺激素信号传导。罗伊氏黏液乳杆菌（Limosilactobacillus reuteri，LR）是一种广泛使用的益生菌，已有研究表明，其可改善小鼠模型的社会功能，并提高TH和OXT水平。因此，我们检验了以下假设：补充LR可防止PBDE诱导的社会情绪行为缺陷，同时调节下丘脑OXT神经元上的TH信号传导基因。
方法：C57BL/6N小鼠子代在母体妊娠期和哺乳期经母体暴露于一种商业化五种PBDE同系物混合物DE-71，暴露浓度为具有环境现实意义的0.1 mg/kg/d（DE-71），或暴露于玉米油溶剂对照（VEH/CON）。子代通过母体间接接受LR ATCC PTA 6475补充（107–108 CFU/mL，经口给药），或在成年期继续直接接受补充。未补充对照组给予生理盐水。
结果：对子代进行的粪便微生物组分析证实，LR在出生后第40天（P40）实现定植，并在P104时耗竭。LR处理提高了DE-71母鼠血浆总甲状腺素水平以及VEH/CON母鼠血浆OXT水平。在DE-71暴露的雄性和雌性子代中，LR均使社会新奇偏好和情绪识别方面的缺陷评分恢复正常；在成年DE-71雌性小鼠中，LR还使长期社会识别记忆（SRM）的缺陷恢复正常，而DE-71雄性小鼠未表现出异常。两种社会气味之间嗅觉去习惯化程度的降低，可能部分解释了DE-71以LR依赖性方式造成的社会情绪行为受损。多重RNA原位杂交
在室旁下丘脑核（PVH）的免疫反应性催产素能（OXT能）神经元上进行的分析显示，与VEH/CON雌性相比，DE-71组中甲状腺激素转运蛋白单羧酸转运体8（Mct8）显著上调，而碘甲腺原氨酸脱碘酶3（Dio3）显著下调。益生菌处理可阻止这种由毒物诱导的重编程。DE-71雄性OXT能神经元中的Mct8和Dio3转录本表达降低，而LR的保护作用极小。在雌性视上核（SON）中，DE-71使Mct8和Dio3下调，而在DE-71+LR组中恢复正常；雄性SON中的转录本水平未见组间效应。粪便16S rRNA测序结果表明，DE-71暴露后代雌性而非雄性的肠道细菌群落α多样性降低、β多样性发生改变；其中大多数变化可通过LR纠正。DE-71引起且被LR逆转的分类单元丰度变化在两种性别中均有观察到。雌性中的变化涉及双歧杆菌属（Bifidobacterium）、粪球菌属（Coprococcus）、脱硫弧菌属（Desulfovibrio）、Oscillospira属和消化球菌科（Peptococcaceae），雄性中的变化则涉及脱硫弧菌科（Desulfovibrionaceae）、Rikenella属和Turicibacter属。暴露母体的α多样性和β多样性均未受损，但若干厚壁菌门和变形菌门分类单元的丰度降低，而这些变化可通过LR恢复。乳杆菌属（Lactobacillus）的相对丰度在DE-71雄性以及DE-71+LR雄性和母体中均上调。
结论：这些结果表明，发育期补充益生菌可有效减轻有机卤素诱导的、类似于自闭症谱系障碍（ASD）的社会情绪行为缺陷，并部分纠正两种性别暴露后代肠道细菌群落的失调。与此同时，PBDEs以性别依赖性方式改变了PVH OXT神经元中甲状腺激素调控基因Mct8和Dio3的表达，提示甲状腺激素调控ೇವೆ
催产素（OXT）神经内分泌细胞可能调节毒物诱导的 ASD 相关行为的出现。尽管罗伊氏黏液乳杆菌（Limosilactobacillus reuteri，LR）使两性多溴二苯醚（PBDE）暴露子代的行为结局均恢复正常，但下丘脑甲状腺激素（TH）信号通路转录本的同步正常化在雌性中更为广泛。这表明，影响 LR 对两性 ASD 相关行为缺陷预防作用的独特并行过程可能确实存在。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
版权
本预印本的版权所有者为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示本预印本的许可。
本文依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议公开。
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发布于 2026 年 7 月 22 日。
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