灭活HIF-P4H-1可稳定IKKα，调节非经典NF-κB信号通路，并提高癌细胞对细胞死亡的敏感性

内容形式：摘要译文

缺氧和NF-κB信号传导是公认的癌症进展和治疗失败驱动因素，但氧依赖性非经典NF-κB信号传导的调控机制仍缺乏明确认识。在此，我们鉴定出缺氧诱导因子脯氨酰-4-羟化酶-1（HIF-P4H-1/EGLN2）是非经典NF-κB通路的关键调节因子。通过整合人源细胞系、小鼠模型和临床肿瘤样本中的生化、遗传学、蛋白质组学及转录组学分析，我们证明HIF-P4H-1可直接与IKKα相互作用，并羟化其第367位脯氨酸，从而促进IKKα的泛素化和蛋白酶体降解。HIF-P4H-1的缺失或抑制会导致IKKα积累、NF-κB2/p100向p52的加工受损、NF-κB诱导激酶（NIK）失稳，以及非经典NF-κB依赖性存活基因表达受到抑制。结构建模和突变分析表明，第367位脯氨酸羟化是决定IKKα周转的关键因素。对TCGA队列的分析显示，HIF-P4H-1与IKKα的表达呈负相关；在透明细胞肾细胞癌中，HIF-P4H-1水平升高与肿瘤分期进展及总体生存期缩短相关。在功能层面，靶向HIF-P4H-1可增强癌细胞对细胞死亡的敏感性，并抑制其增殖、克隆形成和迁移。综上，我们的研究揭示了一种此前未被认识的氧依赖性机制：通过直接调控IKKα的稳定性来调节非经典NF-κB信号传导，并提示HIF-P4H-1-IKKα轴可能是适应缺氧的恶性肿瘤中的潜在治疗脆弱性。

关键词：缺氧信号通路 · 非经典NF-κB信号 · HIF-P4H-1 · IKKα羟化 · 肿瘤细胞死亡 · 透明细胞肾细胞癌

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.17.739273v1?rss=1