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背景：蛋白酶激活受体4（PAR4）是小鼠血小板上唯一具有功能的凝血酶受体。研究表明，血小板PAR4的表达和激活会影响止血栓的稳定性，并参与多种小鼠动脉和静脉血栓模型中的血栓形成。凝血酶及其他丝氨酸蛋白酶通过PAR4的经典激活位点介导其激活：该位点在小鼠中为精氨酸（Arg）59，在人类中为Arg47。与其他PAR类似，小鼠PAR4是否具有功能性非经典激活位点尚不明确。目的：为研究小鼠PAR4的经典及潜在非经典信号传导，我们构建了一种小鼠模型，使其表达具有功能但不易被凝血酶切割的PAR4；具体做法是将小鼠PAR4的Arg59替换为丙氨酸（Ala）59（PAR4R59A）。我们利用PAR4R59A小鼠评估经典（依赖凝血酶的）PAR4信号传导受损对小鼠止血和血栓形成的影响。方法：我们在离体条件下分析了血小板聚集、血小板整合素激活及α颗粒释放。采用颈静脉针刺损伤诱导的止血模型、三氯化铁诱导的颈动脉血栓模型以及电解损伤诱导的股静脉血栓模型，比较PAR4R59A小鼠与对照小鼠的止血和血栓形成情况。结果：在血小板聚集实验中，PAR4R59A小鼠的血小板对凝血酶无反应，但对PAR4激动肽（PAR4AP）刺激的反应正常。PAR4R59A小鼠与对照小鼠的血小板在整合素激活和α颗粒释放方面，对ADP、凝胶原毒素或PAR4AP的反应相当。在颈静脉针刺模型中，PAR4R59A小鼠的止血功能受损；在三氯化铁诱导的动脉血栓模型及电解损伤诱导的血栓模型中，这些小鼠均表现出保护作用。股静脉。结论：新型PAR4^R59A小鼠表达对凝血酶不敏感但仍具有功能的PAR4。我们认为，这一新的小鼠品系将促进对经典PAR4信号通路的体内研究，并可能揭示不同病理状态下尚未被发现的非经典PAR4信号传导。
小鼠中缺乏经典PAR4激活与动脉和静脉血栓形成减少相关。| bioRxiv
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小鼠中缺乏经典PAR4激活与动脉和静脉血栓形成减少相关。
Robert H
Lee
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Woosuk S
Hur
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Swati
Sharma
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Dale O
Cowley
，
Matthew J
Flick
，
Wolfgang
Bergmeier
，
Nigel
Mackman
，
Timothy J
Stalker
，
Silvio
Antoniak
DOI：
https://doi.org/10.64898/2026.07.20.739624
Robert H Lee
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Jenna R Severa
2
托马斯·杰斐逊大学
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David S Paul
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本网站作者
Silvio Antoniak
1
北卡罗来纳大学教堂山分校（UNC-CH）；
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通讯作者：
antoniak{at}email.unc.edu
摘要
背景： 蛋白酶激活受体4（protease-activated receptor 4，PAR4）是小鼠血小板上唯一具有功能的凝血酶受体。研究表明，血小板PAR4的表达与激活会影响止血栓的稳定性，并参与多种小鼠动脉和静脉血栓形成模型中的血栓形成。凝血酶及其他丝氨酸蛋白酶通过小鼠PAR4上的经典激活位点精氨酸（Arg）59以及人PAR4上的Arg47激活PAR4。目前尚不清楚，除其他PAR所显示的功能性非经典激活位点外，小鼠PAR4是否也具有功能性非经典激活位点。
目的： 为研究小鼠PAR4的经典和潜在非经典信号传导，我们构建了一种表达具有功能且耐受凝血酶切割的PAR4的小鼠模型，将小鼠PAR4中的Arg59替换为丙氨酸（Ala）59（PAR4R59A）。利用PAR4R59A小鼠评估受损的经典（凝血酶依赖性）PAR4信号传导对小鼠止血和血栓形成的影响。
方法： 我们在离体条件下分析了血小板聚集、血小板整合素激活和α颗粒释放。采用颈静脉针刺损伤诱导的止血模型，以及氯化铁诱导的颈动脉血栓形成模型和电解损伤诱导的股静脉血栓形成模型，对PAR4R59A小鼠及其对照小鼠的止血和血栓形成情况进行了比较。
结果： 在聚集实验中，PAR4R59A小鼠的血小板对凝血酶无反应，但对PAR4激动剂肽（PAR4AP）刺激的反应正常。对于整合素激活，PAR4R59A小鼠及其对照小鼠的血小板在应答ADP、convulxin或PAR4AP时表现相当。
激活和α颗粒释放。PAR4R59A小鼠在颈静脉针刺模型中表现出止血功能受损，并且对氯化铁诱导的动脉血栓形成以及电解损伤诱导的股静脉血栓形成具有保护作用。
结论：新型PAR4R59A小鼠表达对凝血酶不敏感但仍具有功能的PAR4。我们认为，这一新的小鼠品系将促进对经典PAR4信号通路进行体内研究，并可能揭示PAR4在不同病理状态下未知的非经典信号传导机制。
利益冲突声明
D. O. Cowley受雇于TransViragen公司，持有该公司股权并担任其董事会成员。TransViragen公司受北卡罗来纳大学教堂山分校委托，负责管理其动物模型核心设施。其他作者声明不存在利益冲突。
资助者信息声明
美国国立卫生研究院，
，HL142799，HL148432
版权
本预印本的版权持有人为作者/资助者，其已授予bioRxiv永久展示该预印本的许可。
保留所有权利。未经许可不得重复使用。
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发布于2026年7月23日。
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缺乏经典途径的PAR4激活与小鼠动脉和静脉血栓形成减少相关。
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，
Nigel
Mackman
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Timothy J
Stalker
，
Silvio
Antoniak
bioRxiv
2026.07.20.739624；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.07.20.739624
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Nigel
Mackman
，
Timothy J
Stalker
，
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2026.07.20.739624；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.07.20.739624
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关键词：蛋白酶激活受体4 · 血小板信号传导 · 动脉血栓形成 · 静脉血栓形成 · 小鼠基因敲入模型
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.20.739624v1?rss=1