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胶原蛋白VI相关肌病，包括Bethlem肌病（BM），是一组进行性肌肉疾病，但驱动其年龄依赖性疾病进展的机制仍知之甚少。在本研究中，我们采用了一种斑马鱼BM模型，该模型携带一种外显子跳跃突变，可产生较短的胶原蛋白VI α1链并破坏超分子组装，从而重现人类疾病的关键特征。我们进一步证实，该模型能够再现疾病进展，包括进行性加重的肌肉萎缩、肌纤维大小变异性增加以及与年龄相关的骨骼畸形；这些骨骼畸形与肌肉功能障碍的继发性后果相一致，而非源于骨骼本身的固有缺陷。对躯干骨骼肌进行单核RNA测序显示，细胞组成在疾病早期即发生改变，表现为肌核减少和成纤维细胞丰度增加，提示疾病相关性衰老。肌核激活了应激和质量控制通路，包括自噬和线粒体自噬，并伴随代谢重编程。相比之下，成纤维细胞早期表现为翻译活性增强，随后出现进行性蛋白质稳态失衡和内质网应激。在疾病晚期，成纤维细胞转变为促纤维化状态，驱动细胞外基质重塑并增强肌肉与成纤维细胞之间的相互作用。与此一致，蛋白质水平分析证实，突变蛋白在早期即滞留于细胞内，同时BM肌肉中细胞外基质沉积增加并形成纤维化组织。在所测试的三种靶向内质网应激和蛋白质降解的药物中，只有TUDCA能够显著改善幼体细胞外间隙中的胶原蛋白VI沉积。这些发现表明，成纤维细胞是疾病进展的关键驱动因素，并可能成为潜在的治疗靶点。
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关键词：贝特莱姆肌病 · 胶原蛋白VI相关肌病 · 成纤维细胞-肌肉轴 · 单核RNA测序 · 细胞外基质重塑 · 肌肉纤维化
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.14.725126v1?rss=1