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目的：疾病进展建模（disease progression modeling，DPM）或“淀粉样蛋白时间”（amyloid time）正日益被用于对阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）进行分期。DPM的表现取决于个体内病理物质累积速率的异质性以及生物标志物的重测信度。这些变异性的相对贡献尚未得到系统评估。如果要将DPM的外推结果用于研究、临床试验，或未来可能的临床实践中的个体层面预测，那么这一问题将尤为重要。方法：我们开展了模拟研究，纳入基于经验数据获得的淀粉样蛋白生物标志物噪声特征，以评估个体间和个体内变异性的贡献。研究结果在一个具有淀粉样蛋白正电子发射断层显像（positron emission tomography，PET）、脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）和血浆生物标志物的常染色体显性AD队列，以及一个同时具有淀粉样蛋白PET和血浆生物标志物的散发性AD队列中得到了推广验证。我们通过平均绝对误差（mean average error，MAE）和均方根误差（root mean squared error，RMSE）评估了群体层面的DPM表现。在个体层面，我们评估了与特定疾病时间点相关的生物标志物水平分布的区分度。结果：个体间变异性是时间估计误差的主要来源。个体内变异性降低了估计结果的稳定性。当生物标志物具有正向平均累积速率，且部分个体具有异常高的累积水平时，其表现达到最佳。在研究数据中，淀粉样蛋白PET的表现优于CSF和血浆生物标志物。解读：DPM从根本上受到相关生物标志物动态范围、变异性和重测信度的限制。当前的DPM方法在群体层面更加稳健，尤其是在ოდესაც适用于变异性超过10%–15%的生物标志物，例如体液生物标志物。资助来源：美国国家老龄化研究所、阿尔茨海默病协会、德国神经退行性疾病中心、劳尔·卡雷亚神经科学研究所、日本医疗研究与开发机构、韩国保健福祉部及科学技术信息通信部、西班牙卫生研究所。
目的：
疾病进展建模（disease progression modeling，DPM）或“淀粉样蛋白时间”（amyloid time）正日益被用于对阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）进行分期。DPM的性能取决于个体内病理累积速率的异质性，以及生物标志物的重测信度。这些变异性各自所起的相对作用尚未得到系统评估。如果将DPM的外推结果用于研究、临床试验，或未来潜在的临床实践中的个体层面预测，这一问题将尤为重要。
方法：
我们开展了模拟研究，将基于经验获得的淀粉样蛋白生物标志物噪声特征纳入其中，以评估个体间变异性和个体内变异性的作用。在一个具有常染色体显性AD且包含淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）、脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）和血浆生物标志物的队列，以及一个具有散发性AD且同时包含淀粉样蛋白PET和血浆生物标志物的队列中，研究结果均得到推广。我们通过平均绝对误差（mean average error，MAE）和均方根误差（root mean squared error，RMSE）评估群体层面的DPM性能。在个体层面，我们评估了与特定疾病时间点相关的生物标志物水平分布的可区分性。
结果：
个体间变异性是时间估计误差的主要来源。个体内变异性降低了估计结果的稳定性。在平均累积速率为正且部分个体具有异常高累积水平的生物标志物中，模型性能达到最佳。在研究数据中，淀粉样蛋白PET的表现优于CSF和血浆生物标志物。
解读：
DPM从根本上受到目标生物标志物动态范围、变异性和重测信度的限制。目前的DPM方法在群体层面更加稳健，尤其是
当应用于变异性超过10%–15%的生物标志物（如体液生物标志物）时。
经费来源：美国国家老龄化研究所、阿尔茨海默病协会、德国神经退行性疾病中心、Raul Carrea神经病学研究所、日本医学研究开发机构、韩国保健福祉部和科学技术信息通信部、西班牙卫生研究所。
本项目的数据采集与共享得到了显性遗传阿尔茨海默病网络（Dominantly Inherited Alzheimer Network，DIAN；U19AG032438）的支持。该项目由美国国家老龄化研究所（NIA）、阿尔茨海默病协会（SG-20-690363-DIAN）、德国神经退行性疾病中心（DZNE）以及Raul Carrea神经病学研究所（FLENI）资助。日本医学研究开发机构（AMED）痴呆症研究与开发资助项目、韩国痴呆症研究中心（KDRC）开展的韩国痴呆症研究项目（由韩国保健福祉部和科学技术信息通信部资助，项目编号：RS-2024-00344521）以及西班牙卡洛斯三世卫生研究所（ISCIII）也提供了部分支持。NSR感谢伦敦大学学院（UCL）英国痴呆症研究所通过UK DRI Ltd提供的支持；该研究所的经费主要来自英国医学研究委员会、英国国家健康与护理研究院伦敦大学学院医院（UCLH）生物医学研究中心，以及由Sigrid Rausing Trust资助的UCL神经遗传治疗项目。JKW获得华盛顿大学临床与转化科学研究所KL2TR002346项目的支持。PRM获得美国国家老龄化研究所1-K01-AG090753-01项目的支持。
本手稿已由DIAN研究项目的研究人员审阅，以确保其科学内容以及数据解释与既往DIAN研究发表成果的一致性。我们感谢参与者及其家属的无私奉献，以及以下人员的贡献。
感谢每个参与研究中心的 DIAN 研究人员和支持人员为本研究所作出的贡献。本文内容完全由作者负责，不一定代表美国国立卫生研究院的官方观点。我们还感谢 Barnes-Jewish Hospital Foundation、Charles F. and Joanne Knight Alzheimer's Research Initiative、Hope Center for Neurological Disorders、Mallinckrodt Institute of Radiology、Paula and Rodger Riney Fund 以及 Daniel J. Brennan, MD Fund 提供的额外支持。本手稿的经费全部或部分来自美国国立卫生研究院，因此受 NIH 公共获取政策的约束。鉴于接受了这项联邦资助，NIH 已获授权根据 NIH 的定义，在正式发布日期将本手稿公开发布于 PubMed Central。
阿尔茨海默病神经影像学计划（Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative，ADNI）的数据收集与共享由美国国立老龄研究所（美国国立卫生研究院资助项目 U19AG024904）资助。受资助机构为 Northern California Institute for Research and Education。过去，ADNI 还曾获得美国国立生物医学成像与生物工程研究所、加拿大卫生研究院以及通过美国国立卫生研究院基金会（FNIH）提供的私营部门捐助，其中包括以下机构的大力捐助：AbbVie、Alzheimer's Association、Alzheimer's Drug Discovery Foundation、Araclon Biotech、BioClinica, Inc.、Biogen、BristolMyers Squibb Company、CereSpir Inc.、Cogstate、Eisai Inc.、Elan Pharmaceuticals Inc.、Eli Lilly and Company、EuroImmun、F. Hoffmann-La Roche Ltd 及其关联公司 Genentech, Inc.；
Fujirebio；GE Healthcare；IXICO Ltd；Janssen Alzheimer Immunotherapy Research & Development, LLC；Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC；Lumosity；Lundbeck；Merck & Co Inc；Meso Scale Diagnostics, LLC；NeuroRx Research；Neurotrack Technologies；Novartis Pharmaceuticals Corporation；Pfizer Inc；Piramal Imaging；Servier；Takeda Pharmaceutical Company；以及 Transition Therapeutics
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关键词：阿尔茨海默病 · 疾病进展建模 · 淀粉样蛋白时间 · 生物标志物变异性 · 淀粉样蛋白PET
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.08.737258v1?rss=1