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心脏生物学领域一个尚未解决且争议极大的核心问题是：成年哺乳动物心脏被认为仅具有非常有限的内源性心肌细胞（CM）再生能力，在急性心肌细胞丧失后，能否诱导其产生有效的再生反应。利用 TgMyh6MCM:R26stop-DTA 小鼠，我们发现，选择性弥漫性消融约 15% 的左心室心肌细胞可导致急性心力衰竭，但随后心脏在 28 天内实现结构和功能的完全恢复。修复过程通过大量生成新的单核心肌细胞完成，这些新生细胞替代了左心室心肌细胞总量的约十分之一。心肌细胞再生源于驻留性心脏干细胞（CSC）的激活：CSC 退出静息状态，发生增殖，产生新的心肌细胞，随后重新进入静息状态。耗竭这些推定的心脏干细胞会阻断修复；而通过全身循环移植克隆形成性心脏干细胞或原代心脏干细胞，则可完全恢复心肌再生和心脏功能。这一结果证明，心脏干细胞能够归巢至受损心肌、在其中定植并发生分化，因此是该情境下心脏再生的主要效应细胞。从机制上看，我们发现，依赖 miR-221 的 p57 抑制调控着心脏干细胞由静息状态到激活状态、再到分化状态并最终回归静息状态的转变，从而界定了一种可逆性调控程序；在适宜条件下，该程序可赋予成年心肌强大的心肌细胞再生能力。
心脏生物学领域一个尚未解决且极具争议的核心问题是：成年哺乳动物心脏被认为内源性心肌细胞（CM）再生能力极为有限，在急性心肌细胞丧失后，是否能够被诱导产生有效的再生反应。我们利用 TgMyh6MCM:R26stop-DTA 小鼠发现，选择性弥漫性消融约 15% 的左心室心肌细胞会导致急性心力衰竭，但随后在 28 天内实现结构和功能的完全恢复。该恢复过程通过大量生成新的单核心肌细胞实现，这些新生细胞替代了约 1/10 的左心室心肌细胞群。心肌细胞再生源于驻留性心脏干细胞（CSCs）的激活：这些细胞退出静息状态，进行增殖，产生新的心肌细胞，随后重新进入静息状态。耗竭这些推定的心脏干细胞会阻断修复过程，而通过全身循环移植克隆形成性心脏干细胞或原代心脏干细胞，均可完全恢复心肌再生和心脏功能。这表明，心脏干细胞能够归巢至受损心肌，在其中定植并分化，因此是该情境下再生反应的主要效应细胞。在机制层面，我们发现，依赖 miR-221 对 p57 的抑制调控着心脏干细胞由静息到激活、再到分化并最终重新进入静息状态的转变，从而界定了一种可逆性调控程序。在适宜条件下，该程序能够赋予成年心肌强大的心肌细胞再生能力。
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关键词：心肌再生 · 心脏干细胞 · 心肌细胞丢失 · miR-221-p57轴 · 细胞静息与激活
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.05.736634v1?rss=1