空间聚类的函数型数据分析揭示了卵巢癌中具有预后意义的 T 细胞模式

摘要

空间蛋白质组学成像技术能够同时评估肿瘤微环境中的免疫细胞丰度及其空间组织特征。空间聚集通常采用固定半径下的 Ripley’s K 或最近邻 G 函数等指标进行概括。然而，这些方法依赖尺度的选择，可能掩盖发生于不同空间范围内、具有生物学意义的模式。我们提出一种功能数据分析（FDA）框架，用于对一系列连续半径下得到的空间聚集轨迹进行建模。我们采用功能主成分分析（FPCA）概括空间变异的主要模式，并将所得得分作为主效应及其与免疫细胞丰度的交互项纳入 Cox 比例风险模型。该方法应用于五项卵巢癌研究的多重免疫荧光数据，共纳入 773 例高级别卵巢浆液性肿瘤。分析聚焦于组织肿瘤区室内的 CD3+ 和 CD8+ T 细胞群体，并校正诊断年龄和癌症分期；各研究的估计值采用随机效应荟萃分析进行合并。较高的 T 细胞及 CD8+ T 细胞丰度均始终与更长的总生存期相关。除细胞丰度外，首个功能主成分所捕捉的空间特征也与生存期独立相关，尤其是 CD8+ T 细胞的空间特征。交互作用模型进一步显示，免疫浸润的预后效应取决于空间聚集程度；高丰度、低空间聚集的肿瘤预后最为有利。这些发现表明，空间组织特征能够在细胞丰度之外提供互补的预后信息，并提示这种更为弥散的免疫浸润可能反映了卵巢癌中更为有效的抗肿瘤活性。总体而言，FDA 为跨尺度建模空间聚类以及识别固定半径或距离分析无法捕捉的预后空间特征提供了一个灵活且具有可解释性的框架。

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基于空间聚类的函数型数据分析识别出卵巢癌中具有预后意义的 T 细胞模式

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Brooke L. Fridley

DOI：

https://doi.org/10.64898/2026.07.02.735980

Chase J. Sakitis

1

健康服务与结局研究部，儿童慈善医院，美国密苏里州堪萨斯城

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Daisy Liao

2

埃默里大学罗林斯公共卫生学院生物统计学系，美国佐治亚州亚特兰大

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Brett M. Reid

3

莫菲特癌症中心癌症流行病学系，美国佛罗里达州坦帕

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Mary K. Townsend

4

俄勒冈健康与科学大学肿瘤科学部及奈特癌症研究所，美国俄勒冈州波特兰

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Joellen M. Schildkraut

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埃默里大学罗林斯公共卫生学院流行病学系，佐治亚州亚特兰大

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6

南卡罗来纳医科大学公共卫生科学系，南卡罗来纳州查尔斯顿

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Shelley S. Tworoger

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Kathryn L. Terry

7

布里格姆妇女医院及哈佛医学院妇产科，马萨诸塞州波士顿

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哈佛 T. H. Chan 公共卫生学院流行病学系，马萨诸塞州波士顿

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3

莫菲特癌症中心癌症流行病学系，佛罗里达州坦帕

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Julia Wrobel

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埃默里大学罗林斯公共卫生学院生物统计学系，佐治亚州亚特兰大

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Alex C. Soupir

9

莫菲特癌症中心生物统计学与生物信息学系、泌尿生殖肿瘤科，佛罗里达州坦帕

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Brooke L. Fridley

1

健康服务与结局研究部，儿童慈善医院，堪萨斯城，密苏里州，美国

10

医学院，密苏里大学堪萨斯城分校，堪萨斯城，密苏里州，美国

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通信作者：

blfridley{at}cmh.edu

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摘要

空间蛋白质组学成像技术能够同时评估肿瘤微环境中的免疫细胞丰度及其空间组织结构。空间聚集通常采用 Ripley’s K 函数或固定半径下的最近邻 G 函数等指标进行概括。然而，这些方法依赖于尺度选择，可能会掩盖发生在不同空间范围内、具有生物学意义的模式。我们提出了一种功能数据分析（functional data analysis，FDA）框架，用于对在连续半径范围内获得的空间聚集轨迹进行建模。采用功能主成分分析（functional principal component analysis，FPCA）概括空间变异的主要模式，并将所得得分纳入 Cox 比例风险模型，分别作为主效应以及与免疫细胞丰度的交互效应。该方法应用于来自五项卵巢癌研究的多重免疫荧光数据，共包含 773 例高级别浆液性卵巢肿瘤。分析聚焦于组织肿瘤区域内的 CD3+ 和 CD8+ T 细胞群体，并对诊断时年龄和癌症分期进行调整；随后采用随机效应荟萃分析合并各研究的研究特异性估计结果。较高的 T 细胞和 CD8+ T 细胞丰度均 consistently 与更好的总生存期相关。除丰度之外，由前导功能主成分所捕获的空间特征...

各组分均与生存期独立相关，其中CD8+ T细胞的相关性尤为显著。交互作用模型进一步显示，免疫浸润的预后效应取决于其空间聚集程度；具有高丰度且低空间聚集度特征的肿瘤表现出最有利的结局。这些发现表明，空间组织可在细胞丰度之外提供互补的预后信息，并提示，在卵巢癌中，更为弥散的免疫浸润可能反映出更有效的抗肿瘤活性。总体而言，FDA为跨尺度建模空间聚集并识别固定半径或距离分析无法捕获的预后空间特征提供了一个灵活且具有可解释性的框架。

• 引言

表征肿瘤微环境（TME）对于癌症研究和改善治疗结局至关重要

1

–

3

。深入理解TME内部的细胞、分子及空间相互作用，有助于揭示肿瘤进展、免疫逃逸和治疗耐药的机制

1

,

4

–

6

。空间蛋白质组学成像数据改变了癌症研究中TME的研究方式

7

,

8

。研究人员不仅能够评估不同条件或临床结局之间细胞群体丰度的差异

8

，还能够研究不同细胞群体的空间结构

7

。

上皮性卵巢癌（EOC）具有高度异质且免疫活跃的TME，在疾病进展和患者结局中发挥着关键作用

9

,

10

。肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）常见于肿瘤岛内，并且始终与更长的生存期相关，无论其单独存在

10

–

12

，还是与B细胞共同存在

13

。然而，免疫景观是

……较为复杂，因为调节性 T 细胞和肿瘤相关巨噬细胞等免疫抑制性细胞群会促进免疫逃逸，并导致较差的临床结局^14,15。尽管卵巢癌的肿瘤微环境（TME）具有活跃的免疫特征，免疫治疗的疗效仍不及其他恶性肿瘤^16，且仅对少数患者有效^17。然而，近期联合使用帕博利珠单抗和紫杉醇的临床研究显示，卵巢癌患者的治疗结局有所改善^18,19。新近证据还提示，TME 的空间特征（例如，治疗应答者中 CD8+ T 细胞聚集程度较低）可能提供超越免疫细胞丰度本身的额外信息。总之，这些发现凸显了空间背景对上皮性卵巢癌（EOC）预后和治疗应答的影响。

既往关于 TME 中不同细胞群空间聚集或共定位的研究，常采用 Ripley’s K 函数^20或最近邻 G 函数^21，并设定一个半径进行关联分析^22–24。然而，这些指标通常会在多个半径下计算，以评估不同空间尺度上的聚集情况^22,23,25。这可能带来问题，因为最具生物学意义的空间半径本身难以确定。为避免预先选定一个半径来分析空间聚集程度与临床结局之间的关联，我们提出采用功能数据分析（FDA），分析空间聚集曲线或空间轨迹，从而更好地理解 TME 中免疫细胞群的空间聚集与临床结局之间的关系。既往研究基于固定半径，发现卵巢 TME 中 T 细胞（即 CD3+ 细胞）与 CD8+ T 细胞之间的空间关系与生存结局相关^26,27。在此，

我们的目标是评估FDA在多重免疫荧光（mIF）数据空间分析中的实用性，并基于固定半径分析，重复验证既往关于T细胞空间聚集与卵巢癌生存结局之间关联的研究发现。

• 方法

2.1. 卵巢癌研究

非洲裔美国人癌症流行病学研究（African American Cancer Epidemiology Study，AACES）

AACES是一项基于人群的病例-对照研究，研究对象为在美国11个地理区域内被诊断为上皮性卵巢癌且自我认定为非洲裔美国人或黑人女性，共纳入592例病例和752名对照，入组时间为2010年至2015年

28

。研究通过结构化计算机辅助电话访谈收集了详细的流行病学和临床资料，包括人口学特征、生殖史、生活方式和病史等信息。研究获取了福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤组织块，并从每个肿瘤中取多个组织芯制备组织微阵列（TMA）。所有肿瘤均在杜克大学接受集中式病理学复核，以核实诊断和组织学亚型。通过年度随访调查和病历摘录获取生命状态及随访信息，并在受试者入组后持续开展随访。研究方案经杜克大学医学中心及参与研究机构的机构审查委员会批准，其中包括位于阿拉巴马州、佐治亚州、路易斯安那州、北卡罗来纳州、南卡罗来纳州、田纳西州、得克萨斯州、密歇根州、俄亥俄州和新泽西州的合作机构，以及相关州癌症登记处和SEER登记处

28

。

北卡罗来纳州卵巢癌研究（North Carolina Ovarian Cancer Study，NCOCS）

NCOCS是一项于1999年至2008年间在北卡罗来纳州48个县开展的基于人群的病例-对照研究，共纳入1,173例病例

29

。基线临床和

流行病学数据通过受过培训的护士进行面对面访谈收集。石蜡包埋、福尔马林固定（FFPE）的肿瘤组织块取自实施肿瘤细胞减灭术的医疗机构。95%的病例可获得肿瘤组织，所有标本均经集中病理复核以确认诊断。选取具有代表性的肿瘤区域并制成组织芯片（TMA）。通过社会保障死亡索引、北卡罗来纳州中央癌症登记处和国家死亡索引核实生存状态，随访截至2020年。研究方案经杜克大学医学中心机构审查委员会及参与NCOCS的各机构机构审查委员会批准。

新英格兰卵巢癌病例对照研究（NECC）

NECC是一项在马萨诸塞州东部和新罕布什尔州开展的基于人群的病例对照研究

30

。研究于1984年至2008年间确定了新发上皮性卵巢癌病例，共有3,083例符合条件，其中2,203例（71%）参与研究。通过面对面访谈收集了详细的流行病学数据，包括生殖、生活方式和临床因素。研究获取了含有代表性肿瘤组织的FFPE肿瘤组织块，并由妇科病理学家逐一复核标本，以确认组织学类型和肿瘤分级。随后选取具有代表性的肿瘤区域用于构建TMA。通过与癌症登记处和国家死亡索引进行数据链接核实生存状态。研究方案经参与机构的机构审查委员会批准，包括达纳-法伯/哈佛癌症中心和达特茅斯医学中心。

护士健康研究I（NHS）和II（NHSII）

NHS于1976年启动，招募了121,700名年龄为30–55岁的女性注册护士。

31、32；NHSII 于 1989 年启动，招募了 116,429 名年龄为 25–42 岁的女性注册护士33。通过每两年一次的问卷，前瞻性收集人口统计学、生活方式及临床数据。对于确诊卵巢癌且有可用病理报告的参与者，研究人员获取其 FFPE 肿瘤组织块。妇科病理学家对所有标本进行审核，并选取肿瘤区域用于制备组织芯片（TMA）34。通过与国家死亡指数、州癌症登记处的链接，以及持续开展的队列随访程序，确定参与者的生存状态32、35。根据要求，NHS 和 NHSII 研究方案均经布里格姆妇女医院、哈佛陈曾熙公共卫生学院及参与的癌症登记处的机构审查委员会批准。有关队列的更多详情此前已有报道35。

所有分析均限于肿瘤分类为高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）的受试者样本。表1汇总了每项 EOC 研究的参与者特征。所有研究均采集 FFPE 卵巢肿瘤组织样本，并用于制备 TMA，或从全切片组织中选取感兴趣区域（ROI）。采用 AKOYA Biosciences OPALTM 7 色自动化 IHC 试剂盒进行多重免疫荧光（mIF）成像。染色后，使用 Vectra®3 自动定量病理成像系统采集图像（0.499 µm/像素）。使用 InForm 进行光谱拆分，并使用 HALO 进行细胞表型判定。所有研究的空间 mIF 数据均由莫菲特癌症中心病理科下属的先进分析与数字实验室完成生成。

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表1：

受试者及……的汇总

相应的肿瘤样本纳入了该研究

空间汇总测度与功能数据分析

近年来，多重空间成像技术的发展实现了在保留完整组织空间组织结构的同时，对蛋白质表达进行高维度单细胞表征36。这些平台生成空间分辨的数据集，其中包含具有明确位置和表型的单个细胞，为后续空间建模提供了基础输入。空间分析需要一组具有空间分辨率的细胞、这些细胞在各组织样本中的二维位置，以及定义具有生物学意义细胞群体的离散细胞表型37。上述要素共同使组织能够被建模为带标记的空间点模式，其中点表示细胞质心，标记表示细胞类型23。该框架支持对空间组织结构进行定量评估，而不仅限于边际细胞类型丰度，从而能够推断特定细胞群体是否呈现非随机的空间结构。

为概括空间结构，研究采用了用于刻画聚集、离散和共定位模式的成熟空间汇总统计量25。单细胞聚集汇总测度，如 Ripley’s K 函数和最近邻分布函数 G，用于评估某一细胞类型在给定半径下相对于完全空间随机性（complete spatial randomness，CSR）是否表现出空间聚集或离散。上述统计量的扩展形式被用于评估细胞类型对之间的空间关系，从而提供关于吸引、排斥或空间独立性的定量测度25。

R 软件包 spatialTIME 是一个用于可视化和定量分析的专门框架。

用于分析多重免疫荧光（mIF）成像数据，以表征肿瘤微环境（TME）的丰度及空间结构³⁸˒³⁹。该软件包将 mIF 数据表示为带标记的空间点模式，其中每个细胞由其空间坐标定义并赋予相应表型；同时计算一系列空间汇总统计量，包括 Ripley’s K 函数、基于最近邻的 G 统计量，以及相关的空间关联度量。这些函数可用于系统评估组织样本中细胞类型特异性的聚集及不同细胞类型间的共定位，并通过基于置换的推断检验其偏离空间随机性的程度。

函数数据分析（FDA）为连续定义域上观测到的平滑函数数据提供了分析框架，已广泛应用于纵向分析、信号处理和神经影像学等领域⁴⁰–⁴²。在 FDA 中，定义于连续定义域 \(r \in R\) 上的观测函数 \(X_i(r)\)（其中 \(r\) 对应空间半径）通常用基函数展开表示；其中，\(i\) 表示受试者，基函数为……，\(c_{ik}\) 为受试者特异性系数。在空间生物学研究中，FDA 尤其适用于分析空间汇总统计量，因为这些统计量天然是在连续的空间尺度范围内计算得到的³⁷。将这些汇总统计量视为函数对象，可以避免依赖单一的预设半径，并能够表征整个距离范围内的空间行为⁴⁰˒⁴³。对于每位受试者，针对目标表型阳性细胞数量足够的样本，在预先设定的半径范围内计算空间聚集轨迹。当每位受试者有多个组织芯或感兴趣区域（ROI）时，可通过计算……获得受试者水平的空间轨迹。

对估计函数进行加权平均，其中权重与每个组织样本中的细胞数量成正比。包括平滑、基函数构建和后续建模在内的这些步骤，可借助 R 软件包 mxfda^44 等工具实现。

R 软件包 mxfda 是一个针对多重成像数据功能分析的专用框架，旨在将空间汇总统计量建模为连续函数，并探究这些空间特征与临床结局之间的关系。基于标记点模式等空间表征方法，mxfda 通过灵活的基函数展开和正则化技术，促进个体特异性空间轨迹的构建与平滑。该软件包提供了功能主成分分析（FPCA）工具，可将空间轨迹分解为主要变异模式，并提取低维功能特征，以概括不同样本间的空间组织结构。此外，mxfda 还支持包括生存模型在内的回归建模框架，将功能预测变量或其衍生得分纳入模型，从而联合评估空间结构和细胞类型丰度。这些功能为量化肿瘤免疫微环境中的多尺度空间模式与临床结局之间的关联，提供了一种具有严谨统计基础且可扩展的方法。

对所得空间轨迹应用 FPCA，以获得受试者间空间变异的低维表示。FPCA 将每个空间函数 \(X_i(r)\) 分解为均值函数 \(\mu(r)\) 和一组正交特征函数 \(\{\psi_k(r)\}\)，其中 \(\xi_{ik}\) 为功能主成分（FPC）得分，用于概括个体相对于均值的偏离。

函数⁴³˒⁴⁷。这些得分定义为投影，用于捕捉不同空间尺度上的主要变异模式。在此情境下，领先的函数主成分（FPC）描述了可解释的空间模式，例如总体聚集强度，或短距离与长距离范围内聚集程度的差异⁴⁵。随后，将估计得到的 FPC 得分作为协变量纳入下游生存模型，既作为主效应，也与细胞类型丰度构成交互项，从而联合评估空间结构和细胞丰度与临床结局之间的关系。

2.2. 统计分析

采用 spatialTIME R 软件包实现的最近邻 G 函数生成空间聚集轨迹。分析仅关注基于 G 函数的汇总指标，因为与 Ripley’s K 相比，我们观察到该空间汇总指标与生存结局的关联更易于解释。随后使用函数型数据分析（FDA）分析这些空间轨迹，并将函数相对于完全空间随机性（CSR）期望值进行中心化，以量化其偏离空间随机性的程度。空间汇总函数的评估范围限定为 5–100 像素，对应于基于组织微阵列（TMA）数据能够可靠评估的距离。空间分析仅限于 TMA 的肿瘤区室或肿瘤内感兴趣区域（ROI）。对于同时具有 TMA 和 ROI 数据的受试者，采用 ROI 数据（尤其是在 AACES 研究中）。

仅对每种目标表型至少含有 6 个阳性细胞的组织样本计算空间轨迹，以确保空间汇总指标的估计稳定。对所得的受试者层面空间轨迹应用函数主成分分析（FPCA），并保留前两个函数主成分，因为它们在各项研究中解释了约 84%–97% 的变异，用于后续建模。第一#+#+#+#+

FPC1主要捕捉不同空间尺度上的总体聚集强度，用于区分相较于 CSR 呈现全局较高或较低细胞聚集水平的肿瘤。FPC2反映聚集随空间尺度变化的差异，用于捕捉聚集主要发生在较短还是较长空间距离上的不同模式。为便于比较不同研究的结果，我们对齐了各研究中 FPC 的方向，使首要成分在不同研究中对应相同的空间模式。补充图 S1 展示了不同研究中 CD8+ T 细胞经均值中心化的代表性空间轨迹，以及沿前两个 FPC 的相应变异。

采用 Cox 比例风险模型评估空间聚集与死亡风险之间的关联。在 Cox 比例风险模型中，拟合模型时未对基线风险函数 ℎ₀(t) 作具体设定，这与 Cox 模型的部分似然形式一致。因此，对回归系数和风险比（HR）的推断无需显式估计基线风险。为绘制校正后的生存曲线，随后使用标准的 Breslow 型估计方法，根据拟合的 Cox 模型估计各研究特异的基线生存函数。

主要分析聚焦于式 2.4 所定义的简化 Cox 比例风险模型。我们首先拟合了一系列嵌套模型，以评估空间信息的增量贡献；初步模型及相应的荟萃分析结果见补充材料。所有模型均校正了诊断时年龄、癌症分期［早期 vs. 晚期］和细胞类型丰度［低 vs. 高］。细胞丰度依据 1% 的阈值二分为高和低。

阈值根据肿瘤区室内阳性细胞所占比例确定，与既往卵巢癌多重免疫荧光（mIF）研究相似

27

。癌症分期分为“早期”（I期和II期）或“晚期”（III期和IV期）。总生存期定义为从确诊至任何原因死亡的时间，以月计；对于存活受试者，删失时间定为最后一次确认随访日期。

最终模型聚焦于

FPC

1

及其与细胞类型丰度的交互作用。鉴于在完整交互作用模型中

FPC

2

未显示出关联，我们将

FPC

1

二分化，以区分空间聚集程度相对较低和较高的肿瘤，其中取值≥0定义为空间高聚集，取值<0定义为空间低聚集。所得简化交互作用模型如下：

其中，

为低空间聚集（低评分）时取1，高空间聚集（高评分）时取0。利用该模型，根据细胞丰度与空间聚集程度的组合定义各组，并估计其风险比（HR）及95%置信区间；同时，根据拟合的Cox模型生成校正后的生存曲线。

所有分析均在各研究内部独立进行。随后，使用R语言中的

meta

46

软件包进行随机效应荟萃分析，以合并各研究的研究特异性估计值并校正研究间异质性，同时使用森林图展示结果。我们使用R语言中的

mxfda

软件包构建研究特异性的函数型数据集，该数据集包含以半径为索引的汇总函数，并进行函数主成分分析（FPCA）以获得每个样本的FPC评分；随后对这些评分进行方向统一，并将其用于后续的Cox比例风险模型。我们在每项研究内使用R语言中的

survival

47

软件包，基于Schoenfeld残差的诊断方法评估比例风险假设。由于该模型纳入了空间测量指标，受试者被

仅限于细胞数量充足、能够对空间轨迹进行稳定估计的样本，如表1最后几行所示。

• 结果

在图1中，我们展示了NECC研究中的两个代表性样本，以说明两种对比鲜明的空间聚集模式：低聚集（样本A）和高聚集（样本B）。顶行显示了相应的mIF图像，突出呈现总体组织结构和标志物表达情况。中间一行展示了按区室划分的细胞空间分布，其中标示了肿瘤和基质区；CD3+ T细胞以红色表示，CD8+ T细胞以蓝色表示。在样本A中，T细胞分布稀疏，局部聚集程度极低，这与其较低的丰度和总体上较为弥散的空间分布模式一致。相比之下，样本B表现出明显的聚集现象，其中可见多个T细胞高度聚集的区域，并以绿色圆圈标出。底行所示的空间聚集轨迹对这些定性差异提供了定量支持，该轨迹描绘了5–100像素半径范围内的聚集程度。这些视觉和功能性概括展示了下游模型所使用的基于FDA提取的特征能够捕捉到的空间模式类型。数值高于零表示聚集程度高于随机水平，低于零表示空间离散，而零则对应于完全空间随机性（CSR）。样本A在各个半径下的数值均接近于零，并且随着半径逐渐接近100像素而持续下降，提示其空间模式接近CSR，但存在轻微的空间离散。样本B则持续呈现正值，尤其是在约15至80像素范围内，表明其在多个空间尺度上均具有较强的聚集性。这些结果凸显了不同样本在空间组织结构方面存在显著异质性，

促使其整合到下游生存模型中。

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图1：

NECC 数据集中一个低聚集样本（样本 A）和一个高聚集样本（样本 B），依次展示原始多重免疫荧光（mIF）图像（第一行）、肿瘤/间质区室细胞图，其中标示了 T 细胞和 CD8+ T 细胞（第二行），以及这些 T 细胞在 5–100 像素半径范围内的聚集程度（第三行）。

在评估各项研究中的比例风险假设时，主要关注变量的时间变化系数估计值（即由 FPC1 表征的空间聚集性及其与丰度的交互作用）总体上集中于零附近，且未呈现一致的时间趋势，从而支持比例风险假设。对于某些协变量（例如分期和丰度），在个别研究中观察到轻微偏离，尤其是在随访后期。然而，这些模式在不同研究之间并不一致，且伴随着较宽的置信带，表明缺乏具有实质意义的假设违背证据。补充图 S2 展示了一个代表性示例，其中给出了 AACES 中 FPC1 效应的标准化 Schoenfeld 残差，说明不存在系统性的时间依赖趋势。初步模型的荟萃分析结果见补充图 S3–S7，相关内容将在补充材料中进一步讨论。

图2和图3展示了本研究主要模型（公式 2.4）相应的荟萃分析估计结果。这些森林图显示了主要效应和交互作用效应的研究特异性估计值及合并估计值，并构成表2所汇总的分组特异性 HR 估计值的基础。由于交互作用效应最适合通过联合娱乐代理

综合考虑这两个变量，我们估计了由免疫细胞丰度（高 vs. 低）和空间聚集程度（高 vs. 低）的不同组合所定义组别的 HR，并以低丰度和高聚集程度组作为参照类别（表 2）。对于 T 细胞，与参照组相比，高丰度且低空间聚集程度的肿瘤具有较低的估计风险，而高丰度且高空间聚集程度组的结局则较不理想。在 CD8+ T 细胞中，高丰度且低空间聚集程度肿瘤的生存优势最为显著（HR = 0.46，95% CI：0.34–0.61），而高丰度且高空间聚集程度组未显示出相当的获益。这些结果表明，免疫浸润的预后价值在很大程度上取决于其空间组织方式，分布更为弥散与更佳的结局相关。

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图 2：

基于简化交互 Cox 模型（公式 2.4）所得的研究特异性及合并 HR 估计值的森林图，展示 T 细胞的分析结果。各面板分别显示：（A）丰度的主效应；（B）空间聚集程度（二分类 FPC1）的主效应；（C）丰度与空间聚集程度之间的交互作用。细胞丰度建模为二分类变量（高 vs. 低，参照组 = 低丰度），空间聚集程度根据 FPC1 得分的符号定义为二分类变量（高 vs. 低聚集程度，参照组 = 高聚集程度）。模型校正了诊断时年龄和癌症分期（早期 vs. 晚期，参照组 = 晚期）。采用随机效应荟萃分析合并各研究的特异性估计值。

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图 3：

基于简化的ҩа交互 Cox 模型所得的研究特异性及合并 HR 估计值的森林图，展示简化的

CD8+ T细胞的交互作用Cox模型（式2.4）。各面板分别展示：（A）丰度的主效应；（B）空间聚集的主效应（二元FPC1）；以及（C）丰度与空间聚集之间的交互作用。细胞丰度被建模为二元变量（高丰度与低丰度，参考组=低丰度），空间聚集则根据FPC1评分的符号定义为二元变量（高聚集与低聚集，参考组=高聚集）。模型对诊断时年龄和癌症分期进行了校正（早期与晚期，参考组=晚期）。采用随机效应荟萃分析合并各研究的效应估计值。

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表2：

基于简化交互作用模型（式2.4），按T细胞（即CD3+）和CD8+ T细胞的高或低丰度及空间聚集（SC）定义的各组的HR值和95%置信区间。

这一模式通过图4所示的Cox比例风险模型预测生存曲线得到了进一步说明。图4中的曲线由各研究特异性的Cox模型生成，并利用荟萃分析得到的HR估计值进行合并；诊断时年龄固定为各研究诊断时总体平均年龄，分期设定为高分期。这些曲线显示，只有CD8+ T细胞的高丰度、低聚集组具有更高的生存概率（图4B）。T细胞的任何丰度/聚集组均未达到统计学显著性，相应的生存曲线也表现出这一点，组间几乎没有或完全没有分离（图4A）。

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图4：

基于校正后的简化Cox比例风险交互作用模型的生存曲线：（A）T细胞；（B）CD8+ T细胞。

• 讨论

在本研究中，我们提出并应用了一个FDA框架，以······

利用多重免疫荧光（mIF）成像数据，对肿瘤微环境（TME）中免疫细胞的空间聚集进行量化与建模。通过将空间汇总统计量表示为空间尺度连续变化下的轨迹，并利用函数主成分分析（FPCA）对其进行概括，我们避免了依赖单一预先设定的半径，而是捕捉到空间组织模式的主要特征。将该框架应用于五项卵巢癌研究后发现，免疫细胞丰度和空间结构均会影响总生存期；同时，有证据表明，空间聚集会调节免疫浸润的预后效应。这些发现支持了这样一个更为广泛的观点：卵巢癌肿瘤微环境的空间特征能够提供超越单纯细胞丰度的临床相关信息。

本研究的一项关键方法学贡献在于，函数数据分析（FDA）框架具有适用于空间生物学研究的灵活性。尽管本研究基于最近邻 G 函数轨迹，重点分析了 T 细胞和 CD8⁺ T 细胞在各自细胞类型内部的聚集，但同一框架也可扩展至其他空间汇总函数，用于量化细胞间共定位或多尺度空间相互作用。这种可拓展性使该方法能够适用于一系列涉及肿瘤—免疫相互作用、基质组织结构，或多个细胞群体之间协调性空间模式的生物学问题。此外，由于该框架基于带标记的空间点模式表征运行，因此兼容多种空间分析平台，包括成像质谱流式技术和空间转录组学，从而进一步提升了其广泛应用的潜力。

从生物学角度来看，我们的研究结果与既往研究一致，并在此基础上进一步表明，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）与上皮性卵巢癌（EOC）的较佳临床结局相关

10

–

12

在各项研究中，较高的免疫细胞丰度均与更好的生存结局相关，这进一步支持了CD8+细胞及更广泛的淋巴细胞浸润在抗肿瘤免疫中的既有作用。重要的是，我们的结果表明，单独的细胞丰度并不能充分反映免疫微环境的预后意义。空间组织同样发挥着关键作用，尤其是对于CD8+ T细胞而言，其由首个FPC捕获的空间特征与生存结局相关。在两类T细胞群体中，空间聚集程度增加总体上均与较差的结局相关；其中，CD8+ T细胞的效应更强，估计结果也更为精确。

在主要交互作用分析中，同时具有较高免疫细胞丰度和较低空间聚集程度的肿瘤表现出最有利的结局，这一现象在CD8+ T细胞中尤为明显。这提示，与高度局部化的聚集分布相比，免疫细胞更为分散的空间分布可能反映出更有效的抗肿瘤免疫应答。在卵巢癌背景下，这一模式具有生物学合理性：CD8+ T细胞的弥散性空间分布可能表明其能够更广泛地浸润肿瘤并开展免疫监视，而紧密聚集则可能反映局部化的免疫限制或空间受限的免疫活性。这些结果强调，免疫浸润的预后影响同时取决于免疫细胞的数量及其空间组织方式，因此应对这两类特征进行联合解读。

这些发现对于卵巢癌尤其具有重要意义。在该疾病中，空间背景长期以来一直被认为可能影响预后，但过去通常采用固定半径统计量或较为粗略的区室层面指标进行概括。既往研究表明，时时彩平台

T细胞定位于肿瘤细胞岛而非间质区域，与更好的生存结局相关

10

,

11

，并且提示空间免疫特征可能有助于区分免疫治疗应答者与非应答者。我们的研究拓展了相关文献，证明免疫空间组织的预后相关性并不局限于单一空间尺度。相反，对不同半径下的聚集轨迹进行建模，可以更全面地表征多尺度空间行为，并可能更好地捕捉肿瘤免疫微环境的生物学复杂性。

本研究有若干优势值得强调。首先，多研究设计增强了研究结果的普适性，并允许采用随机效应荟萃分析来处理研究间异质性。其次，FDA框架能够纳入多尺度空间信息，而无需将分析简化为单一的任意距离，从而保留更丰富的结构细节。第三，所得低维表示仍具有可解释性，并且能够整合至标准生存分析模型中。

除上述优势外，本研究也存在一些局限性。分析仅限于具有充足空间数据且细胞数量足以进行轨迹估计的受试者（这是使用FDA的必要条件），因此空间信息模型的样本量有所减少。此外，由于数据来源于组织芯片（TMA）和肿瘤内感兴趣区域（ROI），所观察到的空间模式可能无法完全代表更广泛的肿瘤结构。尽管在本研究情境下，基于最近邻

G

函数的轨迹产生了稳定结果，但其他空间汇总指标可能捕捉到组织组织结构的互补性特征，值得进一步研究。值得注意的是，

在NHSII研究中观察到效应估计值存在异质性，该研究在样本量和临床特征方面均不同于其他研究，包括早期病例比例较高以及诊断时年龄较小。这些差异可能导致估计值稳定性降低，并凸显了在多研究分析中考虑研究间变异的重要性。

未来研究应探索该框架的扩展，包括直接对空间轨迹进行建模的完全函数回归方法，以及对多种细胞类型进行联合建模以捕捉协调性的空间动态。从转化研究角度来看，仍需进一步评估这些空间特征是否能够改善对化疗或免疫治疗反应的预测。免疫治疗应答者与非应答者之间的CD8+ T细胞空间特征可能存在差异，这提示在前瞻性临床试验研究中应用该框架或将尤其具有信息价值。

总而言之，对空间聚集轨迹进行函数建模，为分析肿瘤微环境（TME）空间生物学数据提供了一种灵活且易于解释的方法。通过联合考虑多个空间尺度上的免疫细胞丰度和空间组织，该框架能够获得超越传统基于丰度或固定半径分析的洞见，并凸显空间背景对于理解肿瘤—免疫相互作用的重要性。

作者贡献

BLF构思了该项目；JMS、ABL、LCP、SST、MKT和KLT生成了数据；LCP和BMR对AACES与NCOCS数据进行了质量控制和整理；KLT对NECC数据进行了质量控制和整理；MKT对NHSI/II数据进行了质量控制和整理；BLF、LCP、ACS和JW开发了建模框架；DL、ACS、BLF和CJS完成了

荟萃分析；BLF 和 CJS 撰写了手稿；所有共同作者均对手稿进行了编辑和审阅。

经费资助

AACES 研究中生成的多重免疫荧光数据获得了美国国家癌症研究所资助项目 K99/R00CA218681 的支持（首席研究员：LCP）。AACES 研究获得了美国国家癌症研究所资助项目 R01CA237318（首席研究员：JMS、ABL）和 R01CA142081（首席研究员：JMS）的支持。模型开发和统计分析获得了美国国家癌症研究所资助项目 R01CA279065 的支持（首席研究员：BLF、LCP）。NHS/NHSII 获得了美国国立卫生研究院下属美国国家癌症研究所的资助［项目编号 UM1 CA186107、P01 CA87969、U01 CA176726］。本出版物所报告的研究获得了美国国立卫生研究院国家转化科学促进中心的支持，资助编号为 TL1TR002368（首席研究员：CJS）。本文内容完全由作者负责，并不一定代表美国国立卫生研究院的官方观点。资助方未参与研究设计、数据收集与分析、发表决定或手稿撰写。

利益冲突声明

LCP 报告称，在本研究范围之外，曾获得百时美施贵宝、杨森和 Karyopharm 提供的研究经费。

代码可用性

本研究用于荟萃分析和生存分析的代码可在 GitHub 上获取，网址为

https://github.com/FridleyLab/Ovarian_Cancer_FDA

该代码库包含使用以下 R 软件包的代码：meta，用于进行随机效应荟萃分析；survival，用于拟合 Cox 比例风险模型并开展比例风险诊断；spatialTIME，用于根据多重成像数据计算空间汇总统计量（例如最近邻 G 函数）；以及 mxfda，用于构建……

空间轨迹，开展函数主成分分析，并将函数特征整合到下游模型中。

数据可用性

如需使用 AACES 和 NCOCS 数据，请联系 J. Schildkraut，邮箱：Joellen.M.Schildkraut{at}Emory.edu。如需使用 NECC 数据，请联系 Kathryn Terry，邮箱：kterry{at}bwh.harvard.edu。鉴于参与者保密和隐私方面的考虑，NHS/NHSII 数据可根据合理的书面申请提供。根据标准的受控访问程序，使用 NHS/NHSII 资源的申请将由外部合作者委员会进行审查，审查内容包括研究目的、数据是否适用于拟议方法的评估，以及核实拟议用途是否符合《伦理与治理框架》及参与者所提供同意的相关准则。有意使用 NHS/NHSII 数据的研究人员，请提交拟议项目的说明（https://www.nurseshealthstudy.org/researchers），或联系 nhsaccess{at}channing.harvard.edu 了解详情。

致谢

我们感谢 AACES 研究人员 Anthony Alberg、Elisa Bandera、Jill Barnholtz-Sloan、Melissa Bondy、Michele Cote、Ellen Funkhouser、Patricia Moorman、Edward Peters、Ann Schwartz 和 Paul Terry 博士对 AACES 所作出的贡献。

我们谨向 AACES 访谈员 Christine Bard、LaTonda Briggs、Whitney Franx（北卡罗来纳州）、Robin Gold（底特律）和 Myneka Macenat（新泽西州）表示感谢。我们还感谢负责协调 11 个研究中心病例确认工作的人员，包括 Jennifer Burczyk-Brown（阿拉巴马州）；Rana Bayakly 和 Vicki Bennett（佐治亚州）；路易斯安那州肿瘤登记处；Lisa Paddock 和 Wendy Cedeno（新泽西州）；Diana Slone、Yingli

Wolinsky、Steven Waggoner、Anne Heugel、Nancy Fusco、Kelly Ferguson、Peter Rose、Deb Strater、Taryn Ferber、Donna White、Lynn Borzi、Eric Jenison、Nairmeen Haller、Debbie Thomas、Vivian von Gruenigen、Michele McCarroll、Joyce Neading、John Geisler、Stephanie Smiddy、David Cohn、Michele Vaughan、Luis Vaccarello、Elayna Freese、James Pavelka、Pam Plummer、William Nahhas、Ellen Cato、John Moroney、Mark Wysong、Tonia Combs、Marci Bowling 以及 Brandon Fletcher（俄亥俄州）；Martin Whiteside（田纳西州）；以及 Georgina Armstrong 和德克萨斯州卫生服务部癌症流行病学与监测分支的德克萨斯州癌症登记处。我们感谢 Rex C. Bentley 和 Anne M. Mills 对 AACES 病理学进行审查。

作者谨此致谢由美国疾病控制与预防中心国家癌症登记计划（NPCR）和/或美国国立癌症研究所监测、流行病学与最终结果（SEER）计划支持的中央癌症登记处对 NHS 和 NHSII 所作的贡献。中央登记处还可能得到州政府机构、大学和癌症中心的支持。参与的中央癌症登记处包括：阿拉巴马州、阿拉斯加州、亚利桑那州、阿肯色州、加利福尼亚州、科罗拉多州、康涅狄格州、特拉华州、佛罗里达州、佐治亚州、夏威夷州、爱达荷州、印第安纳州、爱荷华州、肯塔基州、路易斯安那州、马萨诸塞州、缅因州、马里兰州、密歇根州、密西西比州、蒙大拿州、内布拉斯加州、内华达州、新罕布什尔州、新泽西州、新墨西哥州、纽约州、北卡罗来纳州、北达科他州、俄亥俄州、俄克拉何马州、俄勒冈州、宾夕法尼亚州、波多黎各、罗得岛州、西雅图 SEER 登记处、南卡罗来纳州、田纳西州、得克萨斯州、犹他州、弗吉尼亚州、西弗吉尼亚州和怀俄明州。作者还谨此致谢布莱根妇女医院医学系查宁网络医学分部，及...

妇女医院作为护士健康研究的开展机构。作者对这些数据的分析和解释承担全部责任。

我们谨此感谢莫菲特癌症中心病理科下属高级分析与数字实验室为AACES和NHSI/II生成多重免疫荧光（mIF）数据（Carlos Moran Segura、Jonathan Nguyen、Tony Alleyne和Neale Lopez-Blanco）。

脚注

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共同高级作者

电子邮箱

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daisy.liao{at}emory.edu

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brett.reid{at}moffitt.org

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townsmar{at}ohsu.edu

，

Joellen.M.Schildkraut{at}Emory.edu

，

lawsonab{at}musc.edu

，

tworoges{at}ohsu.edu

，

kterry{at}bwh.harvard.edu

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• Balduzzi S、Rücker G、Schwarzer G。如何使用R进行荟萃分析：实用教程。《循证精神卫生》。2019年；22：153–160。
• Therneau TM。《生存分析程序包》

在 R 中。

R 软件包版本 3.8.3，

2024 年。可访问：

https://CRAN.R-project.org/package=survival

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发表于 2026 年 7 月 3 日。

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《空间聚类的函数数据分析揭示卵巢癌中具有预后意义的 T 细胞模式》

Chase J. Sakitis，

Daisy Liao，

Brett M. Reid，

Mary K. Townsend，

Joellen M. Schildkraut，

Andrew B. Lawson，

Shelley S. Tworoger，

Kathryn L. Terry，

Lauren C. Peres，

Julia Wrobel，

Alex C. Soupir，

Brooke L. Fridley

bioRxiv

2026.07.02.735980；

DOI：

https://doi.org/10.64898/2026.07.02.735980

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《空间聚类的函数数据分析揭示卵巢癌中具有预后意义的 T 细胞模式》

Chase J. Sakitis，

Daisy Liao，

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Mary K. Townsend，

Joellen M. Schildkraut，

Andrew B. Lawson，

Shelley S. Tworoger，

Kathryn L. Terry，

Lauren C. Peres，

Julia Wrobel，

Alex C. Soupir，

Brooke L. Fridley

bioRxiv

2026.07.02.735980；

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https://doi.org/10.64898/2026.07.02.735980

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关键词：空间蛋白质组学 · 功能数据分析 · 空间聚类 · T细胞浸润 · 卵巢癌 · 预后分析

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.02.735980v1?rss=1