代谢组学特征有助于利用广义线性模型诊断腹膜型子宫内膜异位症|北京沫之东生物技术有限公司

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摘要

子宫内膜异位症是一种常见的炎症性妇科疾病，全球多达 10% 的女性受到影响，其特征是子宫外出现类似子宫内膜的组织。目前的诊断方法，如超声和磁共振成像（MRI），能够有效检出卵巢型和深部子宫内膜异位症，却无法检出更常见的腹膜型子宫内膜异位症。目前，诊断腹膜型子宫内膜异位症仍需进行侵入性腹腔镜检查并通过组织学检查予以确认。尽管进行了大量研究，尚无新的可靠生物标志物成功应用于常规临床实践。本研究旨在探讨利用靶向代谢组学，从血浆样本中发现可用于识别子宫内膜异位症的代谢物比值。研究分析了由 235 名患者组成的发现队列和由 278 名患者组成的验证队列。两个队列中的所有病例和对照均经腹腔镜检查确诊。对照受试者包括因疼痛、痛经、不孕或其他良性疾病就诊，但腹腔镜检查未发现子宫内膜异位症者。研究采用广义线性模型（GLM）和机器学习，识别出可作为潜在生物标志物的特定代谢物比值，以区分不同类型的子宫内膜异位症，并实现基于质谱的腹膜型子宫内膜异位症诊断。经验证表现最佳的 GLM 基于氨基酸、酰基肉碱、鞘磷脂和磷脂酰胆碱的浓度比值，模型由 Thr/SM(OH) C22:2 + PC aa C40:5/SFA_PC + lysoPC a C16:0/SM(OH) C16:1 构成。该模型用于诊断腹膜型子宫内膜异位症时，曲线下面积（AUC）为 0.82（95% 置信区间：0.619–0.891），敏感度为 76%，特异度为 81%。这一创新方法提供了一种稳健的诊断模型，有望通过促进早期检出，满足尚未得到解决的临床需求。腹膜子宫内膜异位症的治疗，并改善整体临床管理。

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代谢组学特征支持利用广义线性模型诊断腹膜型子宫内膜异位症

Alexander

Cecil

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Vogler

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René

Wenzl

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Cornelia

Prehn

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Jerzy

Adamski

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Tea

Lanišnik Rižner

doi：

https://doi.org/10.64898/2026.07.05.736551

Alexander Cecil

慕尼黑亥姆霍兹中心代谢组学与蛋白质组学核心平台，

德国环境健康研究中心

，Ingolstädter Landstraße 1，85764 Neuherberg，

德国

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Katja Vouk

卢布尔雅那大学医学院生物化学与分子遗传学研究所

，Vrazov trg 2，1000，卢布尔雅那，

斯洛文尼亚

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Maja Novak Pušić

卢布尔雅那大学医学院生物化学与分子遗传学研究所

，Vrazov trg 2，1000，卢布尔雅那，

斯洛文尼亚

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Andrej Vogler

卢布尔雅那大学医学中心妇产科

，Zaloška cesta 7，1000 卢布尔雅那，

斯洛文尼亚

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René Wenzl

维也纳医科大学妇产科

，Währinger Gürtel 18–20，1090 维也纳，

奥地利

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Cornelia

Prehn

德国亥姆霍兹慕尼黑中心，

德国环境健康研究中心，代谢组学与蛋白质组学核心平台

，Ingolstädter Landstraße 1，85764 Neuherberg，

德国

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Jerzy Adamski

卢布尔雅那大学医学院生物化学与分子遗传学研究所

，Vrazov trg 2，1000，卢布尔雅那，

斯洛文尼亚

实验遗传学研究所

，德国亥姆霍兹慕尼黑中心，

德国环境健康研究中心

，Ingolstädter Landstraße 1，85764 Neuherberg，

德国

新加坡国立大学杨潞龄医学院生物化学系

，8 Medical Drive，

新加坡

117597，

新加坡

Metaron Diagnostics i. G.，Ingolstädter Landstraße 1

，85764 Neuherberg，

德国

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Tea.Lanisnik-Rizner{at}mf.uni-lj.si

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Tea Lanišnik Rižner

卢布尔雅那大学医学院生物化学与分子遗传学研究所

，Vrazov trg 2，1000，卢布尔雅那，

斯洛文尼亚

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摘要

子宫内膜异位症是一种常见的炎症性妇科疾病，影响全球多达10%的女性，其特征是在子宫外存在子宫内膜样组织。目前的诊断方法，如超声和磁共振成像（MRI），可有效检出卵巢型和深部子宫内膜异位症，但无法检出更多的

常见的腹膜型。目前，腹膜型子宫内膜异位症的诊断仍需依赖侵入性腹腔镜检查及组织学确诊。尽管已开展大量研究，但尚无新的可靠生物标志物成功应用于常规临床实践。

本研究旨在探索利用靶向代谢组学发现能够在血浆样本中识别子宫内膜异位症的代谢物比值。我们分析了包含235例患者的发现队列和包含278例患者的验证队列。两个队列中的所有病例和对照均经腹腔镜检查明确诊断。对照受试者包括因疼痛、痛经、不孕或其他良性疾病就诊，但腹腔镜检查未发现子宫内膜异位症证据的个体。通过广义线性模型（GLM）和机器学习，本研究识别出可作为潜在生物标志物的特定代谢物比值，用于区分不同类型的子宫内膜异位症，并实现基于质谱的腹膜型子宫内膜异位症诊断。经验证表现最佳的GLM基于氨基酸、酰基肉碱、鞘磷脂和磷脂酰胆碱的浓度比值构建，其组成为Thr/SM(OH) C22:2 + PC aa C40:5/SFA_PC + lysoPC a C16:0/SM(OH) C16:1。该模型诊断腹膜型子宫内膜异位症的曲线下面积（AUC）为0.82（95%置信区间：0.619–0.891，敏感度为76%，特异度为81%）。这一创新方法提供了一个稳健的诊断模型，有助于更早发现腹膜型子宫内膜异位症并改善整体临床管理，从而满足尚未得到满足的医疗需求。

引言

子宫内膜异位症是一种复杂的妇科疾病，其特征是子宫外存在子宫内膜样组织（ICD-10 N80 [1]）。这是一种良性炎症性疾病，表现为卵巢、输卵管上的异位病灶

输卵管、覆盖盆腔的组织、肠道或膀胱组织中[2]。子宫内膜异位症与致残性痛经、慢性盆腔痛、痛经、性交痛、排便痛和不孕症相关[3,4]。子宫内膜异位症的患病率正在缓慢上升，目前估计影响全球约1.9亿名育龄期女孩和女性，即全球女性的10%[2,5–7]。

尽管已开展了大量全基因组关联研究（GWAS），但子宫内膜异位症的患病率并不能由遗传因素解释[8–10]；然而，一项多祖源研究鉴定出了若干风险位点[11]。全基因组关联研究将子宫内膜异位症的发病机制与不孕症、月经过多、细胞分化、组织重塑、激素信号转导通路以及免疫学过程相关的基因位点联系起来。关于子宫内膜异位症的起源存在多种假说，其中经逆行月经这一假说占主导地位，但该假说主要能够解释腹膜型子宫内膜异位症[12,13]。子宫内膜异位症还可能由子宫内膜干细胞中的体细胞突变或表观遗传改变引起[14]，这些改变随后导致极化腺体结构的生长[15]。由于干细胞群体内存在克隆选择过程、化生性发育异常以及苗勒管残余组织，子宫内膜异位症呈现出不同的病理生理特征，并表现为卵巢型、腹膜型和深部型，以及由上述类型组合形成的混合表型[2,5–7]。

虽然卵巢型和深部型子宫内膜异位症可通过超声或磁共振成像（MRI）检查发现[13]，但最常见的腹膜型子宫内膜异位症[16]无法通过影像学技术诊断。腹膜型子宫内膜异位症诊断的金标准是有创性腹腔镜检查联合组织学检查[17]。尽管目前尚无治愈子宫内膜异位症的方法，但治疗是

尽可能尽早进行诊断和治疗，以避免出现粘连形成等并发症。粘连可能与慢性疼痛、中枢敏化、不孕、全身性炎症或卵巢癌的发生有关[

–

]。此外，显性子宫内膜异位症会导致生产力和生活质量下降，并增加社会医疗负担[

–

]。目前的治疗包括激素疗法（孕激素、GnRH 激动剂/拮抗剂和芳香化酶抑制剂），或手术切除异位病灶及粘连[

–

]。手术决策应以无创精准诊断为依据，但目前此类诊断手段仍未问世。迄今为止，寻找能够可靠诊断子宫内膜异位症的个体生物标志物，大多未能取得成功。其原因包括研究设计不当（例如将健康女性作为对照，或未按不同类型的子宫内膜异位症进行分层），以及特异性和敏感性较低。

过去十年间，各种“组学”方法发现了多种可用于子宫内膜异位症诊断的候选生物标志物[

–

]。近期进展包括 miRNA 测序[

–

]、表观遗传学分析[

]、蛋白质组学[

]、蛋白质组学与代谢组学联合分析[

]、纳米技术[

]以及胃肠道肌电活动检测[

]。研究人员已开展大量代谢组学研究，旨在从血清、血浆、尿液和腹腔液等生物体液中识别子宫内膜异位症的生物标志物[

]。这些研究表明，子宫内膜异位症的病理生理机制与特定的代谢组特征变化相关。这些变化可量化，有望帮助突破当前诊断手段的局限。在

在我们此前的研究中，我们首次开展了靶向代谢组学分析，旨在通过血浆和腹腔液样本鉴定卵巢子宫内膜异位症的潜在生物标志物 [43, 44]。近年来，该领域出现了更多研究 [45–49]，但其中一些研究报告病例组与对照组之间的差异无统计学意义 [45]，一些仅涉及晚期子宫内膜异位症和单一代谢物 [46, 49]，另一些则未对结果进行验证 [39]。这类研究的另一个常见问题是，对照患者为健康个体。将这些个体纳入研究，会导致鉴定出的生物标志物并非子宫内膜异位症特异性标志物，而可能与炎症或用药等其他因素相关。因此，应将有子宫内膜异位症相关症状（包括不孕和盆腔疼痛）、但经腹腔镜检查确认未患子宫内膜异位症的患者纳入对照组 [50]。在我们近期的一项研究中，我们结合蛋白质生物标志物 TGFBI 与代谢组学，探索了适用于分诊检测和腹膜型子宫内膜异位症诊断的逻辑回归（LR）模型 [51]。我们鉴定并验证了符合确诊和排除检测标准的模型，而适当选择对照组也使这些模型获益。

子宫内膜异位症是一种复杂疾病。因此，我们假设单个代谢物的诊断价值不足，转而重点研究由代谢物组（包括代谢物比值）构成的代谢组学特征。研究表明，代谢组学特征能够校正个体间差异；在其他针对复杂人类疾病的大型队列研究中，此类特征还获得了显著更高的 p 值和 beta 值。

表型[43,52,53]。

在本研究中，我们探讨了代谢组学用于在人血浆中识别由代谢物比值构成的子宫内膜异位症特征标志的潜力。研究目标是识别一组可转化为适用于经认证临床应用的稳健检测方法的代谢物。我们的结果验证了使用广义线性模型（generalized linear model，GLM）分析所定义的特定代谢物比值诊断子宫内膜异位症的可行性。我们表明，GLM可支持腹膜型子宫内膜异位症的检测，从而应对一项尚未满足的临床需求。构成GLM的代谢物及代谢物比值可通过质谱法进行可靠定量，并在采用机器学习技术处理后，为基于人血液分析子宫内膜异位症提供一种新型诊断原型。在本文中，我们阐述了这些诊断模型的理论依据、具体细节、优势及局限性。

方法

代谢组学分析

采用流动注射分析和液相色谱-电喷雾电离串联质谱法（FIA-和LC-ESI-MS/MS），以及AbsoluteIDQ p150（仅FIA）和p180（FIA和LC）检测方法（biocrates life sciences ag，奥地利因斯布鲁克），对代谢物进行定量。两种检测方法分别可同时定量163种和188种代谢物。从10 µL人血浆中测定代谢物。AbsoluteIDQ p180试剂盒涵盖的代谢物多于p150试剂盒，但两者采用相同的技术平台，并使用相同的内标作为两种检测方法中共有代谢物定量的校准物[54,55]。

完整的检测流程以及代谢物的详细命名规范此前已有发表[55–57]。样本处理采用Hamilton Microlab STAR机器人（Hamilton...

Bonaduz AG（瑞士博纳杜兹）和 Ultravap 氮气蒸发仪（Porvair Sciences，英国莱瑟黑德），以及常规实验室设备。简而言之，将 10 µL 血浆加入 p150 或 p180 检测试剂盒的 96 孔滤板孔中，并在氮气流中干燥 30 分钟。使用过量的 5% 苯基异硫氰酸酯（溶于乙醇/水/吡啶，体积比为 1/1/1）对氨基酸和生物胺进行衍生化，反应 20 分钟后干燥。样品在室温下用 300 µL 含 5 mM 乙酸铵的甲醇提取 30 分钟，并分别稀释后用于 FIA 和 LC 分析。LC 分析采用 Agilent XDB-C18 色谱柱（3 × 100 mm，3.5 µm）。质谱分析使用 API4000 三重四极杆系统（SCIEX Deutschland GmbH，德国达姆施塔特），该系统配备 1260 系列高效液相色谱仪（Agilent Technologies Deutschland GmbH，德国伯布林根）和 HTC-xc PAL 自动进样器（CTC Analytics，瑞士茨温根），并由 Analyst 1.6.2 软件控制。对于 LC-MS/MS 分析，依据预设多反应监测（sMRM）测量结果鉴定并定量化合物；对于 FIA-MS/MS 分析，则依据多反应监测（MRM）结果进行鉴定和定量。使用 MultiQuant 3.0.1 软件（SCIEX）以及 AbsoluteIDQ 试剂盒内置的 MetIDQ 软件包，对代谢物浓度进行定量分析并开展质量评估。利用内标计算代谢物浓度，结果以 µmol/L（µM）表示。

测量工作在 Helmholtz Zentrum München 基因组分析中心的代谢组学平台完成。发现队列和验证队列分别使用 AbsoluteIDQ p180 和 p150 试剂盒，在不同批次中进行测量。此外，

研究样本、制造商提供的三个质量控制样本、三个零样本（仅含溶剂）以及另外五份混合人类参考血浆的等分样本，均在每个试剂盒板上进行分析。参考血浆等分样本的结果用于计算可能存在的批次效应并对数据进行标准化。质量控制（QC）后，若参考样本或QC样本中的平均变异系数（CV）<25，且超过50%的测定浓度高于检测限（LOD），则保留相应代谢物；检测限定义为零样本中位数的三倍。若某一样本中的分析物低于LOD，则在数据集中记为“NA - not available”。

代谢物缩写遵循文献[58]所述的命名法。具体而言，酰基肉碱（例如C6:1）表示为x:y，其中x和y分别代表所有链中的碳原子总数和双键总数。氨基酸采用三个字母缩写（例如Gln）。磷脂酰胆碱表示为PC nn x:y，其中nn中的“aa”表示二酰基，“ae”表示酰基-烷基。溶血磷脂酰胆碱表示为lysoPC a x:y，其中“a”代表酰基。鞘脂表示为SM x:y。“na”表示该代谢物未在HMDB（人类代谢组数据库）中进行注释[59]。代谢物的化学名称未对同量异位体进行分辨。各代谢物的名称依据该研究领域的现有规范确定[43,44,60]。代谢物的其他特征信息，如俗名、CAS编号和HMDB登录号，可见补充表S1。

来自两个研究人群的主要代谢组学数据集近期采用LR方法进行了分析，并与蛋白质数据（浓度 of

TGFBI）[51]。

分析人群

根据标准操作规程（SOPs）[61]，于2009年3月至2016年2月期间，在斯洛文尼亚卢布尔雅那大学医学中心以及奥地利维也纳医科大学妇产科采集人血浆样本，用于验证人群；于2016年3月至2019年1月期间，在斯洛文尼亚卢布尔雅那大学医学中心采集样本，用于发现人群。各队列的详细人口学特征见补充表S2。本研究遵循《赫尔辛基宣言》，并经两国国家医学伦理委员会批准（斯洛文尼亚批准号：110/05/14和49/03/16；奥地利批准号：545/2010）。所有参与者在参加研究前均签署了书面知情同意书。

此外，还收集了有关患者生活方式、妇科状况及临床状态的信息。患者完成了由本研究组制定的综合问卷[43]，该问卷评估了患者的病史、压力水平、药物使用情况、饮食、生活方式习惯、疼痛类型（性交痛或慢性疼痛）以及痛经情况，其中疼痛和痛经采用经过验证的视觉模拟量表进行评估[62]。其他临床信息及伴随病变由实施手术的外科医生通过另一份问卷记录。该问卷包括月经周期的持续时间及规律性、既往及术前三个月内口服避孕药和/或激素治疗的使用情况、术前一周服用的药物、手术类型及手术原因、子宫内膜异位症类型、修订版美国生殖医学学会（rASRM）分期、病灶颜色、组织学证实的

子宫内膜异位症、月经周期阶段及其他病理学观察结果均予以记录。通过腹腔镜手术确认疾病状态（病例或对照）。对照受试者为具有疼痛、痛经、不孕或其他良性疾病等表型，但经腹腔镜检查未确诊子宫内膜异位症者。排除标准包括妊娠、年龄小于18岁或大于50岁、已确认绝经、妇科恶性肿瘤、手术取消、既往接受子宫切除术、临床数据缺失及其他合并症。所有患者均为欧洲裔。样本在 −80 °C 下保存至分析。发现队列和验证队列的测量分别于2020年5月和2016年6月进行。

分析人群按健康状态和子宫内膜异位症类型分类，随后对体质指数（BMI）和年龄进行调整。成人BMI分类采用美国国立卫生研究院/世界卫生组织的标准界值：体重过轻（<18.5）、体重正常（18.5–24.9）、超重（25.0–29.9）和肥胖（≥30.0）[63, 64]。BMI ≥ 30 的患者未从研究中排除，包括9例病例（占全部病例的5.9% [9/151]）和11名对照（占全部对照的13.09% [11/84]）；此类患者占整个发现队列的8.5%（20/235）。这一做法有助于评估BMI的自然分布及其作为潜在混杂因素的作用。

图1概述了对照组和病例组在不同人群中的样本分布情况（应用排除标准后），并以示意图展示了整体研究设计。病例分为腹膜型、卵巢型和深部子宫内膜异位症（图1）。具有多种混合型子宫内膜异位症的病例归入“混合型”类别。

具体而言，“卵巢混合型”组由同时具有卵巢型和腹膜型的患者组成；“腹膜混合型”组由同时具有腹膜型和深部型的患者组成；“深部混合型”组则包括同时具有深部型、卵巢型和腹膜型子宫内膜异位症的患者。

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图 1.

发现队列和验证队列中表型的总体流程及分布。每种表型对应的个体患者人数均有标示。

统计学分析

根据目标特异度至少为 85%、最低灵敏度为 90% 的假设进行了效能计算 [65]，结果显示至少需要 138 个病例。

仅对 AbsoluteIDQ p180 和 p150 数据集中均包含的代谢物进行后续处理。发现队列和验证队列的测量结果均采用相同的统计学方法处理。

统计分析使用 R（版本 4.0.5）[66] 完成。使用 R 脚本检测缺失数据，并对代谢物和样本进行常规质量控制。对 NA 值进行了检测；由于 OH-Pro、肌肽、DOPA、多巴胺、硝基-Tyr、血清素和色氨酸在所有样本中的 NA 比例超过 40%，因此认为这些代谢物的可靠性不足，予以排除。

对低于 40% LOD/LLOQ 的代谢物进行插补，即对 NA 值进行插补。由于记录了每种代谢物的最低可检测值，因此将该值除以 2 的平方根 [67]。在重新计算的插补值周围进行 ±25% 的随机置换，以减轻统计结果偏倚，并避免插补后出现相同数值。

此外还进行了 CV 检验；C16:1-OH、C3-OH、组胺、苯乙胺、

由于变异系数（CV）大于25%，因此去除了对称性二甲基精氨酸、5-羟色胺、精胺、亚精胺、PC aa C24:0、PC aa C30:2、PC ae C30:1、lysoPC a C26:0、lysoPC a C26:1、lysoPC a C28:0和lysoPC a C28:1。

采用以下流程对数据进行分析。将数据集划分为七条独立的分析路径：1）不区分同一子宫内膜异位症类型内的不同分期，以获得一个高度概括的模型；2）所有子宫内膜异位症类型及对照组；3）由于样本数量较少，排除深部型；4）卵巢型及对照组样本；5）卵巢型、卵巢-腹膜混合型及对照组样本；6）腹膜型及对照组样本；7）腹膜型、卵巢-腹膜混合型及对照组样本。对于所有这些数据集，分别计算所有可能的代谢物比值，并将其添加至相应数据集中。

由于代谢组学数据固有的左偏特性，即使经过对数转换和/或Pareto缩放，在大多数情况下仍无法实现正态分布，因此采用Shapiro-Wilk检验以阐明数据分布情况。结果显示，至少30%的情况下数据不服从正态分布。该阈值被认为过高，因而不能据此假定数据服从正态分布并进一步采用参数统计检验[

–

]。因此，选择Wilcoxon秩和检验评估统计学显著性。为此，在R软件（版本4.0.2（2020-06-22）[

]）中使用了“wilcox.test”函数[

]对数据进行分析。然而，对于所纳入的样本而言，这种经典统计方法的严格性仍然不足。因此，针对未经对数转换的数据集，借助机器学习方法，具体而言采用随机森林（randomForest，RF；树的数量 = 2000）[

]。随机森林的输入数据基于所有代谢物及所有可能的代谢物比值中具有统计学显著性的结果。潜在生物标志物靶点的这一预筛选始终采用0.05的p值阈值，且未进行多重检验校正。

本研究任务所选用的机器学习算法为R中的“randomForest”软件包（版本4.7-1.1）[

]。树的数量设定为2000棵，所有计算均基于10折交叉验证数据进行。在每一步交叉验证中，将发现数据集中的样本随机分为三分之二的训练数据和三分之一的测试数据，仅使用训练数据计算随机森林模型。在每一步交叉验证中，仅选择根据“MeanDecreaseGini”性能指标排名前10%的随机森林计算结果。在10折交叉验证步骤产生的所有候选结果中，仅将总体排名最优的10%纳入后续建模。

进一步的预测模型采用广义线性模型构建（“GLM”，R软件包“glm”，版本4.2.1[

–

]）。对于这些模型，在进行PLS-R预测后，我们决定使用3个预测变量来构建所有可能的模型。每个AUC置信区间（CI）的计算采用自助法（bootstrap，2000次重复抽样）[

]。

结果

对照组与病例组的代谢组学特征相似但并不完全相同

在发现人群中，我们首先采用偏最小二乘判别分析（PLS-DA）分析代谢物特征的分布，以评估病例组与对照组之间的差异。两组并不完全相同，但存在 substantial overlap，如图2所示。

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图

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图2：

使用偏最小二乘判别分析（PLS-DA）对不同代谢物特征进行分析的结果不支持子宫内膜异位症患者与对照者之间的区分。在本图中，病例包括所有类型的子宫内膜异位症。该数据集包括对照者（n = 151）和病例（n = 84）。

图2所使用的数据为未经对数转换的代谢物浓度。该PLS-DA不包括变异系数（CV%）超过25%阈值的代谢物，也不包括因超过40%的缺失值（NA）阈值而被排除的代谢物。正如PLS-DA统计结果所显示的，如果依据代谢物的绝对浓度，则无法实现按组别（即对照组与病例组）进行区分。图2中PLS-DA的统计参数如下：Rγ² = 0.326；R²X = 0.47；Qx² = −0.422；RMSEE = 0.4；PR² = 0.288；PQ² = 0.3165，这表明病例组与对照组之间缺乏区分度，具体定义见文献[79–82]。具体而言，各参数定义如下：Rγ²描述解释变异，应高于0.75且绝不能为负值；R²X表示预测变量所解释的方差，其取值应介于0.4–0.9之间；Qx²描述预测变异，应高于0.4，不能为1.0，也不能为负值；RMSEE为估计均方根误差，用于描述模型的准确性，其值应低于0.25；PR²为对样本分组进行置换检验（2000次）后得到的R²参数，其值必须低于0.05，才能产生有效的PLS-DA；PQ²表示对样本分组进行置换检验（2000次）后得到的Q²参数，其值必须低于0.05，才能产生有效的PLS-DA[79–82]。

常见混杂因素不影响对照组和病例组的代谢组学特征

利用发现集，我们

分析了月经周期对对照组和病例组血浆代谢组学特征的影响（图3）。PLS-DA分析中，代谢物对月经阶段的解释结果未显示出任何显著的依赖关系，具体表型也未能作为组别分离出来。采用Ward算法[83]并以欧氏距离度量计算的树状图同样未显示出任何聚类结果（未展示）。

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图3。

月经周期无法根据代谢组学特征对患者进行分层。月经周期的不同阶段标示如下：蓝色表示分泌期（n = 94），青绿色表示增殖期（n = 110），绿色表示口服激素避孕（OHC）组（n = 20），米色表示周期不规律（n = 1），橙色表示闭经（n = 1），粉色表示未知（n = 1）。PLS-DA参数如下：Rγ² = 0.185；R²X = 0.488；Qx² = −0.0277；RMSEE = 0.266；PR² = 5e−4；PQ² = 5e−4。

其他经过检验的混杂因素，如年龄、BMI（即使纳入BMI超过30的患者后）、避孕方式、吸烟习惯、药物使用和饮酒，均未对代谢组学特征的分布产生统计学显著影响（图4），也未能实现表型的明确分离。换言之，这些混杂因素并不能将患者区分为彼此清晰分离的组别。

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图4。

混杂因素年龄、BMI、避孕方式、吸烟、药物使用和饮酒，对通过PLS-DA解释代谢组学特征分布均无显著贡献。A）年龄，分类标准为“15—30岁”（红色，n = 120）和“31岁及以上”（绿色，n = 115）；B）

BMI按照“体重过轻”（蓝色，n = 13）、“正常”（橙色，n = 161）、“超重”（绿色，n = 41）和“肥胖”（米色，n = 20）标准进行标记；C）避孕：“否”（青绿色，n = 141）和“是”（橙色，n = 9）；D）吸烟，标准包括“不吸烟者”（橙色，n = 1）、“轻度”（米色，n = 160）、“轻度至中度”（绿色，n = 47）、“中度”（青绿色，n = 10）、“中度至重度”（蓝色，n = 5）和“重度”（粉色，n = 12）；E）用药情况，包括无用药（红色，“否”n = 159）、有用药（蓝色，“是”n = 72）和未知（绿色，n = 4）；F）酒精摄入，分为未知（“0”，橙色，n = 1）、从不饮酒（“1”，棕色，n = 68）、偶尔饮酒（“2”，绿色，n = 143）、每周一次（“3”，青绿色，n = 15）、每周2～3次（“4”，蓝色，n = 7）和每周超过3次（“5”，红色，n = 1）。特定混杂因素的PLS-DA参数如下：A）年龄，Rγ² = 0.234；R²X = 0.469；Qx² = −0.176；RMSEE = 0.363；PR² = 0.0665；PQ² = 0.0765；B）BMI，Rγ² = 0.213；R²X = 0.478；Qx² = −0.00307；RMSEE = 0.28；PR² = 5e−4；PQ² = 5e−4；C）避孕，Rγ² = 0.355；R²X = 0.46；Qx² = −0.0999；RMSEE = 0.189；PR² = 0.0475；PQ² = 0.0045；D）吸烟，Rγ² = 0.146；R²X = 0.474；Qx² = −0.0708；RMSEE = 0.262；PR² = 0.001；PQ² = 0.0145；E）用药，Rγ² = 0.204；R²X = 0.471；Qx² = −0.0235；RMSEE = 0.331；PR² = 0.6195；PQ² = 0.2155；F）酒精，Rγ² = 0.116；R²X = 0.474；Qx² = −0.159；RMSEE = 0.277；PR² = 0.314；PQ² = 0.5485。

广义线性模型区分对照组和病例组

由于经典统计学方法不足以检测数据集中的差异，因此采用机器学习方法，利用随机森林（RF）对所有代谢物及所有可能的代谢物比值进行分析，以筛选代谢物。已有研究报道，单个代谢物比值有助于判别】【。

在各种组学研究中对人类参数个体差异进行标准化处理[

]。然而，在本研究中，我们希望考察包含单一代谢物以及/或多种代谢物比值的复合特征模型。

所有计算均采用10折交叉验证数据完成。在每一步交叉验证中，将数据随机划分为66%的训练数据和34%的测试数据。为缩小可进一步采用广义线性模型（GLM）建模的候选范围，并获得受试者工作特征（ROC）曲线及曲线下面积（AUC）计算结果，随机森林（RF）采用以下筛选标准：计算树的数量为2000，MeanDecreaseGini > 0。在剩余候选项中，仅选择性能排名前10%的候选项。我们发现，包含最多三个代谢物比值和/或一种单一代谢物的模型，在适度计算时间要求下（例如两周）可使AUC获得最大幅度的提升。包含四个或更多代谢物比值的模型仅能使AUC略有提高，但所需计算时间明显更长（例如数月）。对于剩余候选项，我们针对GLM的三比值预测模型计算了所有可能的组合。针对每一种子宫内膜异位症类型，均计算了多个具有不同AUC的GLM。计算的模型如下：1）所有子宫内膜异位症类型：43,744个模型；2）卵巢型：23,478个；3）卵巢混合型：43,744个（与所有子宫内膜异位症类型的模型数量相同，但模型不同）；4）腹膜型：24,857个；5）腹膜混合型：45,825个。

发现人群的分析支持开发可将腹膜型子宫内膜异位症与其他疾病类型区分开的模型

通过对病例-对照结局进行建模，计算了广义线性模型（GLM）

在发现人群的样本中，下面我们描述腹膜型子宫内膜异位症的最佳模型。仅列出五个最佳模型，见表1，并按AUC排序。广义线性模型（GLM）中代谢物的具体信息见补充表S1；SFA_PC指饱和甘油磷脂酰胆碱的复合脂质类别。

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表1.

发现人群中用于腹膜型子宫内膜异位症分析的不同GLM

模型按照平均AUC进行排列。在所有情况下，RMSE（均方根误差）均低于0.15，这表明模型具有统计学有效性，具体说明见文献[84,85]。表1中模型#1的AUC交叉验证计算结果见图5。为清晰起见，此处仅展示一个模型。表1中的其他模型见补充图S1。

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图5.

发现人群中用于区分腹膜型子宫内膜异位症与对照组的最佳模型的AUC参数。数据来自包含以下代谢物的模型：Thr/SM(OH) C22:2 + PC aa C40:5/SFA_PC + lysoPC a C16:0/SM(OH) C16:1。A）最佳交叉验证模型，浅橙色区域和柱状图表示95%置信区间；B）对该模型进行了10次交叉验证，并给出了平均AUC、特异度和敏感度，以及各次单独的AUC值。

GLM的平均AUC为0.83，RMSE低于0.15的阈值，再次表明这些模型具有统计学有效性。

还对其他类型的子宫内膜异位症进行了分析，所得AUC见表2。在所考察的各种类型中，针对腹膜型子宫内膜异位症的GLM表现最佳。对于深部子宫内膜异位症病例，未计算出具有统计学有效性的模型。

以及深部子宫内膜异位症的混合病例，包括卵巢型/深部子宫内膜异位症、腹膜型/深部子宫内膜异位症，以及卵巢型/腹膜型/深部子宫内膜异位症，这是由于与病例数量相比，代谢组学特征存在较大的变异性。

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表 2.

发现人群中不同类型子宫内膜异位症诊断表现最佳的广义线性模型（GLM）示例。

AUC、特异度和敏感度的数值代表经过 10 折交叉验证后所得结果的平均值。交叉验证的相应图示见补充图 S2。补充表 S3 还列出了每种子宫内膜异位症类型的其他广义线性模型，这些模型的 AUC 值较低。

广义线性模型的验证证实了与诊断相关的观察结果具有有效性

我们的目标是，在采用相同代谢物的绝对浓度定量方法进行分析的独立队列中，对腹膜型子宫内膜异位症的结果进行验证。因此，将表 1 中所示、在发现人群中获得的模型应用于验证人群。验证人群包含来自不同患者的样本，与发现阶段的患者并不相同，并且还包括一个额外的研究中心。腹膜型子宫内膜异位症不同广义线性模型的验证结果见表 3。

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表 3.

腹膜型子宫内膜异位症广义线性模型的验证参数

从 AUC 值可以看出，这些模型得到了验证，但其敏感度和特异度存在差异。

我们进一步分析了广义线性模型在其他类型子宫内膜异位症中的表现。不同类型的验证结果概览见表 4。

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表4.

验证人群中广义线性模型（GLM）对不同类型子宫内膜异位症的表现。

发现人群中的模型在独立人群中得到验证，AUC值为0.72至0.82。尽管原发现模型在验证中的AUC略低，但发现队列中表现最佳的模型在验证队列中也属于表现最佳的模型。

讨论

子宫内膜异位症的早期诊断和治疗监测需要生物标志物

目前尚无子宫内膜异位症的根治方法，但及早采用激素或手术治疗对于有效控制病情至关重要 [18–21]。近期研究转向将代谢组学，或蛋白质与代谢物的组合用作生物标志物 [51]，重点关注代谢物比值而非单个代谢物，以降低个体差异的影响并提高诊断准确性 [42]。这些代谢物及其比值可通过质谱测定；本研究还表明，可利用机器学习对其进行优化，为无创诊断方法带来有前景的进展。

探索子宫内膜异位症生物标志物的其他方法

最初，血清miR-17、IL-4和IL-6水平分析显示出用于子宫内膜异位症早期诊断的潜力；然而，正如近期研究所示，其特异性不足，限制了临床应用 [34, 86]。对805名患者进行的蛋白质组学分析得到一个包含10种蛋白质的组合，AUC高达0.99；然而，该研究未考虑年龄和BMI等常见混杂变量，将患者与健康女性进行比较，且未对模型进行验证 [33]。血浆miRNA组合的准确性一般（AUC为0.60）[87]，而来自……的miRNA特征人人操

唾液检测取得了更好的结果（AUC 为 0.96）[88, 89]。这一 AUC 可能受到协变量的影响而偏高（即纳入了 100 多种 miRNA），但研究并未考察这一问题。该研究中检测到的个别 miRNA 在多种其他常见疾病中也发生了变化，例如非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、神经元功能障碍、类风湿关节炎以及 1 型和 2 型糖尿病[90]。此外，已有研究指出，miRNA 分析容易受到潜在污染的影响[91]；蛋白质组学和代谢组学方法则不受此影响。近期一项代谢组学与蛋白质组学联合研究声称，发现了 20 种与腹腔液诊断相关的代谢物，以及 26 种与基于血浆的子宫内膜异位症诊断相关的代谢物[39]。然而，该研究纳入的病例和对照数量较少（例如，血浆数据集包含 73 例病例和 50 例对照），未按子宫内膜异位症的不同类型对患者进行分层，且未在独立队列中进行验证。

我们近期的研究[51]采用逻辑回归（LR）方法，整合代谢组学数据、蛋白质生物标志物 TGFBI 以及病史。五种模型利用两种代谢物比值和 TGFBI，在发现阶段对子宫内膜异位症的 AUC 为 0.889 至 0.914，在验证阶段为 0.867 至 0.888。经验证的模型纳入了 lysoPCa C16:0/Hexoses 和 lysoPCa C18:2/PCaa C38:3 两种比值以及 TGFBI，符合排除型分诊检测的标准。此外，五种模型中有三种符合确诊型分诊检测的标准[51]。

代谢组学为子宫内膜异位症诊断提供了新工具

本研究最重要的结果是发现了可支持早期检出腹膜型子宫内膜异位症的代谢组学特征。现有的金标准并不能充分诊断这一疾病。

标准程序。机器学习技术的应用表明，逻辑回归（LR）[51]及许多广义线性模型（GLM）可支持腹膜型子宫内膜异位症的诊断。本项仅基于代谢组学的研究显示，不同类型的子宫内膜异位症患者基于代谢特征表现出不同的GLM。尽管本研究使用了与LR研究相同的代谢组学数据集和病史数据集，但其重点在于识别仅由代谢物构成且不受混杂因素影响的特征。此外，我们采用了不同的验证策略：首先分析单中心人群，随后在多中心人群中进行验证。本研究与既往的LR研究[51]均基于新型代谢组学数据集，从而推动了代谢组学研究在子宫内膜异位症领域中的应用。

本研究所识别生物标志物的生理学特征

本研究所识别的代谢物比值和GLM，既未被报道为针对其他任何医学适应证的单一且具有诊断相关性的生物标志物，也未曾被弃用为生物标志物。对构成GLM的单个代谢物进行分析后发现，其结果与当前对子宫内膜异位症病理生理学的认识一致。一般而言，蛋白质生成所必需的氨基酸苏氨酸（Thr）以及若干种酰基肉碱（如C0、C2、C3和C10）可能反映了不断增殖的子宫内膜异位病灶的能量需求；这些酰基肉碱可促进脂肪酰基向线粒体的转运[92]。已有研究观察到，代谢物C6:1（己烯酰肉碱）在肥胖患者中水平升高[93]。这表明，肉碱代谢的同一通路可能参与了子宫内膜异位症相关的代谢组变化。另一方面，酰基肉碱C5提示促凋亡过程增强[94]。

以及缬氨酸、异亮氨酸和亮氨酸代谢的改变[95]。L-精氨酸（Arg）的变化提示一氧化氮合酶信号通路可能参与其中[96]。L-脯氨酸（Pro）代谢与谷氨酰胺利用、胶原蛋白周转及氧化还原调节有关[97]，这些过程是癌症相关胶原基质重塑的特征[98]。这可能与子宫内膜异位病灶及粘连的形成有关。L-苏氨酸也参与富含黏蛋白的屏障蛋白合成；研究发现，其水平在2型糖尿病[99]和慢性肾脏病[100]患者中升高，而在帕金森病患者中降低[101]。多种脂质水平的变化表明，这些脂质参与了子宫内膜异位症的炎症过程[43, 44, 102–105]。既往研究发现，鞘磷脂谱降低（包括SM(OH) C22:2）与肺炎患者和慢性阻塞性肺疾病急性加重患者之间的差异相关[106]，提示其可能与上皮功能有关。磷脂酰胆碱水平反映膜周转、脂蛋白转运及神经酰胺生物合成。在阿尔茨海默病生物标志物研究中，这些脂质的作用一直存在争议[107]；其中，PC aa C40:5、lysoPC a C16:0和SM C18:0是判别性能较高的代谢物[108–110]。PC aa 32:0被认为是肿瘤脂质重塑的标志物[111, 112]。本研究中构成广义线性模型（GLM）的单个脂质分子种与特定疾病相关，但尚未被用作临床生物标志物。本研究所述GLM并不能解释子宫内膜异位症的致病过程，但这些模型具有该疾病的特征性。

本研究的优势

本研究具有若干优势。与其他代谢组学研究相比，本研究队列规模极大，共纳入513名患者，而其他研究的队列规模……

包括例如20–50例患者的研究[46,102,113,114]。一些纳入例如310名受试者的大型研究缺乏验证，且对照者来自健康女性群体[115]。我们对整个对照组进行了严格定义[50]：对照者具有与患者相同的表型，例如疼痛、痛经、不孕或良性妇科疾病，但经腹腔镜检查未被诊断为子宫内膜异位症。与单一代谢物浓度相比，采用代谢物比值能够解释人体代谢组固有的变异性[116,117]，并在一定程度上对疾病对代谢组的影响进行标准化，从而支持经验证的诊断。机器学习也是一项优势，因为数据是在开放且受监督的方式下进行处理的。本研究所选择的基质为人血浆，可通过半侵入性方式采集，且标准操作规程（SOPs）已在全球范围内广泛应用。

研究局限性

我们意识到，本研究尚未分析若干重要的混杂因素，例如种族或营养状况。由于本研究基于两个中心开展，其结果无法推广至整个人类群体。此外，在这些生物标志物用于精准诊断或治疗监测之前，还需要对广义线性模型（GLMs）进行临床验证[118]。此类研究需要纳入规模大得多的分析人群，其中应包括具有代表性的不同族群比例、对混杂因素的详细评估、多中心研究设计以及临床环境。我们还了解到，脂质发挥促炎或炎症消退作用，取决于脂肪酰基链的长度及其不饱和程度[119–122]。对分子脂质组成进行深入分析以用于子宫内膜异位症诊断超出了本研究的范围。

作者贡献

A.C.和K.V.：数据分析、数据解释；M. N. P.：

数据解释；A.V.和R.V.：样本采集；C.P.：实验工作和质量保证；J.A.：研究构想、数据解释、关键性修订、经费筹集、稿件撰写；T.L.R.：研究构想与设计、关键性修订、经费筹集。所有作者均对稿件最终版本进行了修订并予以认可。

研究经费

本研究获得斯洛文尼亚研究署向T.L.R.提供的J3-6799、J3-1755和P3-0449号资助，向M.N.P.提供的Z3-4522号资助，向T.K.提供的青年研究者资助，欧盟H2020-MSCA-RISE项目TRENDO（资助号：101008193）的资助，以及Helmholtz Zentrum München向J.A.提供的资助。

机构审查委员会声明

本研究遵循《赫尔辛基宣言》开展，并获得两个国家医学伦理委员会的批准（斯洛文尼亚批准号：110/05/14和49/03/16；奥地利批准号：545/2010）。

知情同意声明

所有参与者在参与研究前均签署了书面知情同意书。

利益冲突

J.A.是Metaron Diagnostics的共同创始人，并担任该公司的首席科学官（CSO）。本文反映的是作者的观点，而非该公司的观点。Metaron Diagnostics未参与研究设计、数据收集、数据分析或解释、稿件撰写，也未参与发表结果的决定。专利WO 2023/170045[123]及其国际专利族源自本稿件所报告的研究成果，该专利由A.C.、K.V.、C.P.、R.W.、T.K.、A.V.、J.A.和T.L.R.共同发明。

数据共享

本文所依据的数据将在符合适用数据保护法规，并对机密信息或可识别个人身份的信息采取适当保护措施的前提下，由通讯作者（JA）根据合理请求提供。

致谢

我们感谢我们的研究

感谢所有捐献样本并贡献时间的参与者。感谢斯洛文尼亚卢布尔雅那大学医院妇产科的工作人员，尤其是 Tanja Lončar，以及维也纳医科大学的工作人员，尤其是 Manuela Gstöttner，感谢他们协助招募研究参与者。特别感谢卢布尔雅那大学医学中心临床化学与生物化学临床研究所的 Joško Osredkar 教授和 Vera Troha Poljančič，感谢他们处理样本。作者还感谢慕尼黑亥姆霍兹中心基因组分析中心代谢组学核心设施的 Julia Scarpa、Werner Römisch-Margl 博士和 Katharina Faschinger，感谢他们负责样本制备、测量和物流工作。

已声明的资助方信息

斯洛文尼亚研究与创新署，https://ror.org/059bp8k51，项目编号 J3-6799、J3-1755 和 P3-0449（资助 TLR），项目编号 Z3-4522（资助 MNP）

欧盟委员会，https://ror.org/00k4n6c32，欧盟 H2020-MSCA-RISE 项目 TRENDO（资助 TLR）

慕尼黑亥姆霍兹中心，https://ror.org/00cfam450，资助 JA

缩略语

95%CI

95% 置信区间范围

AUC

曲线下面积

BMI

体重指数

变异系数

FIA

流动注射

GLM

广义线性模型

HMDB

人类代谢组数据库

LC-ESI-MS/MS

液相色谱-电喷雾电离串联质谱

逻辑回归

LLOQ

定量下限

LOD

检测限

不可用

NAFLD

非酒精性脂肪性肝病

MRI

磁共振成像

OHC

口服激素避孕

PLS-R

偏最小二乘回归

PLS-DA

偏最小二乘判别分析

质量控制

随机森林

rASRM

修订版美国生殖医学学会……

医学

RMSE

均方根误差

RMSEE

估计均方根误差

ROC

受试者工作特征

特异性

灵敏度

sMRM

预定多重反应监测

MRM

多重反应监测

SOPs

标准操作规程

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开放链接

交叉引用

PubMed

Kumar，R.，A.C. Clerc，I. Gori，R. Russell，C. Pellegrini，L. Govender，J.C. Wyss，D. Golshayan 和 G.O. Canny，《脂氧素A₄通过减弱前列腺素E₂的生成和雌激素信号传导，在小鼠模型中阻止新发及已形成的子宫内膜异位症进展》。

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9（2）：e89742。

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Fisk，M.，E.A. Gomez，Y. Sun，M. Mickute，C. McEniery，J.R. Cockcroft，C. Bolton，J. Fuld，J. Cheriyan，Yasmin 等，《频繁急性加重的慢性阻塞性肺疾病患者中脂质介质的失调》。

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Tea Lanisnik Rizner，A.V.，Tamara Knific，Rene Wenzl，Jerzy Adamski，Alexander Cecil，Cornelia Prehn，Katja Vouk，《用于诊断受试者子宫内膜异位症的方法》，WO 2023/170045。

欧洲专利局，编辑。

2023年。

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发布于2026年7月6日。

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采用广义线性模型的代谢组学特征谱支持腹膜型子宫内膜异位症的诊断

Alexander Cecil、Katja Vouk、Maja Novak Pušić、Andrej Vogler、René Wenzl、Cornelia Prehn、Jerzy Adamski、Tea Lanišnik Rižner

bioRxiv

2026.07.05.736551；

doi：https://doi.org/10.64898/2026.07.05.736551

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采用广义线性模型的代谢组学特征谱支持腹膜型子宫内膜异位症的诊断

Alexander Cecil、Katja Vouk、Maja Novak Pušić、Andrej Vogler、René Wenzl、Cornelia Prehn、Jerzy Adamski、Tea Lanišnik Rižner

bioRxiv

2026.07.05.736551；

doi：https://doi.org/10.64898/2026.07.05.736551

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关键词：子宫内膜异位症 · 腹膜型子宫内膜异位症 · 靶向代谢组学 · 广义线性模型 · 生物标志物 · 质谱诊断

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.05.736551v1?rss=1

来源出处

代谢组学特征有助于利用广义线性模型诊断腹膜型子宫内膜异位症 https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.05.736551v1?rss=1