血脑屏障（BBB）功能障碍参与阿尔茨海默病（AD）的病理生理过程，但导致海马内皮细胞易损的机制仍不清楚。在此，我们发现，内皮细胞主要易化子超家族结构域蛋白2A（MFSD2A）的丧失——该蛋白可抑制小窝介导的跨胞转运——是AD相关血管损伤的一种早期且具有海马特异性的表现。在人类AD脑尸检样本中，海马MFSD2A水平降低，同时伴有小窝蛋白-1水平升高及白蛋白向血管周围渗出增加。对人类单核转录组数据的分析进一步表明，在从轻度认知障碍进展至确诊AD的过程中，血管中的MFSD2A表达逐渐下降。在APP/PS1小鼠中，MFSD2A早期即在海马微血管中丧失，并伴随海马BBB渗漏程度异常升高以及GLUT1和claudin-5水平下降；尽管淀粉样蛋白沉积更广泛地分布于其他脑区，亦呈现这一特征。在淀粉样病理早期，采用基于AAV-BR1的血管靶向载体恢复内皮MFSD2A，可减少白蛋白渗出并维持GLUT1和claudin-5水平。早期干预还可减轻淀粉样斑块负荷及斑块相关的神经突营养不良；而在淀粉样病理已形成后实施该治疗，尽管能调节部分内皮标志物，却未能逆转BBB渗漏、淀粉样病理或认知功能损害。从疾病早期开始持续恢复MFSD2A可提供最显著的保护作用，维持海马BBB完整性，减轻淀粉样蛋白和神经突病理，改善长时程增强，并缓解空间学习与记忆缺陷。这些发现将内皮MFSD2A丧失确立为一种疾病】【。揭示海马血脑屏障易损性的阶段敏感机制，并凸显 MFSD2A-小窝蛋白轴作为早期阿尔茨海默病的治疗靶点。
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疾病阶段敏感的 MFSD2A-小窝蛋白轴揭示阿尔茨海默病中海马血脑屏障的破坏
yiyi zhu、Danjie Yang、jiayi chen、qi wang、weijie xiong、jingyu wang、hui chen、Alexei Verkhratsky、chenju yi
doi:
https://doi.org/10.64898/2026.09.30.755839
yiyi zhu
¹
中山大学附属第七医院；
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Danjie Yang
¹
中山大学附属第七医院；
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jiayi chen
¹
中山大学附属第七医院；
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qi wang
¹
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¹
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¹
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悉尼科技大学；
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陈居毅
4
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血脑屏障（BBB）功能障碍会影响阿尔茨海默病（AD）的病理生理过程，但导致海马内皮细胞易受损的机制仍不明确。本研究发现，内皮细胞主要易化子超家族结构域蛋白 2A（MFSD2A）缺失（MFSD2A 可抑制小窝介导的跨胞转运）是 AD 相关血管损伤的一项早期且具有海马特异性的特征。在人类 AD 死后脑组织中，海马 MFSD2A 水平降低，同时伴有小窝蛋白-1 水平升高及血管周围白蛋白外渗。对人类单核转录组数据的分析进一步表明，在从轻度认知障碍进展至确诊 AD 的过程中，血管中的 MFSD2A 表达逐渐下降。在 APP/PS1 小鼠中，海马微血管中的 MFSD2A 早期即发生缺失，并伴随海马血脑屏障渗漏显著加重，以及 GLUT1 和紧密连接蛋白-5 水平下降；尽管淀粉样蛋白在其他脑区也广泛沉积，海马仍表现出上述变化。疾病早期使用基于 AAV-BR1 的血管载体恢复内皮 MFSD2A，可减少白蛋白外渗，并维持 GLUT1 和紧密连接蛋白-5 的表达。早期干预还可减少淀粉样斑块负荷及斑块相关的神经突营养不良；而在淀粉样病理已确立后进行该治疗，虽然可改变部分内皮标志物，却未能逆转血脑屏障渗漏、淀粉样病理或认知障碍。从疾病早期开始持续恢复 MFSD2A，获得了最大程度的
保护作用，维持海马血脑屏障（BBB）完整性，减少淀粉样蛋白和神经突病理，改善长时程增强，并缓解空间学习和记忆缺陷。这些发现表明，内皮细胞 MFSD2A 缺失是影响海马 BBB 易损性的疾病阶段敏感机制，并提示 MFSD2A-小窝蛋白轴是早期阿尔茨海默病（AD）的治疗靶点。
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作者声明不存在利益冲突。
基金信息声明
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发布于 2026 年 10 月 08 日。
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疾病阶段敏感的 MFSD2A-小窝蛋白轴揭示阿尔茨海默病中的海马血脑屏障破坏
yiyi
zhu，
Danjie
Yang，
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weijie
xiong，
jingyu
wang，
hui
chen，
Alexei
Verkhratsky，
chenju
yi
bioRxiv
2026.09.30.755839；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.30.755839
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疾病分期敏感性的MFSD2A-小窝蛋白轴促发阿尔茨海默病海马血脑屏障破坏
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Danjie
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chen
，
qi
wang
，
weijie
xiong
，
jingyu
wang
，
hui
chen
，
Alexei
Verkhratsky
，
chenju
yi
bioRxiv
2026.09.30.755839；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.30.755839
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关键词：阿尔茨海默病 · 血脑屏障 · MFSD2A · 小窝介导的跨胞转运 · 海马内皮细胞 · 疾病阶段敏感治疗
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.30.755839v1?rss=1