HRIKD-{triangleup}KI的结构与功能研究：人类血红素调节抑制因子激酶的最小激酶结构域

内容形式：摘要译文

真核翻译起始因子2α（eIF2α）血红素调节抑制因子（HRI）是血液系统恶性肿瘤的一种新型靶点。据报道，HRI 调节剂可通过 HRI-eIF2α-ATF4 通路诱导细胞死亡。本文介绍了一种制备全长人 HRI 最小激酶结构域的方法，该结构域称为 HRIKD-delta-KI：将 HRI 激酶结构域（HRIKD）中无序的 140 个氨基酸（aa）激酶插入片段（KI）替换为由 2 个氨基酸组成的甘氨酸/丝氨酸（GS）连接子。我们分别以 2.1 Å 和 2.5 Å 的分辨率解析了无配体 HRIKD-delta-KI 及其与 ATP 复合物的 X 射线晶体结构。两种结构均呈现典型的双叶激酶折叠。然而，它们仍处于非活性状态，表现为 C 螺旋移位、R 脊解体，以及无序的活化片段阻碍底物结合位点。生物物理学实验（基于荧光的热稳定性分析和同步辐射圆二色谱）表明，HRIKD-delta-KI 保留了具有功能性的配体结合构象。综上，这些发现界定了 HRI 的结构特征和配体结合特性，可为血液系统恶性肿瘤药物研发提供支持。

关键词：血红素调节抑制因子 · 激酶结构域 · X射线晶体结构 · 配体结合 · 血液系统恶性肿瘤靶向治疗

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.06.735516v1?rss=1