关节受累是系统性硬化症（SSc）致残的重要原因，但其病理生理机制仍未得到充分阐明。由于缺乏特异性证据，SSc滑膜炎目前参照类风湿关节炎（RA）进行治疗。本研究首次对SSc滑膜炎进行了全面的分子特征分析，整合了SSc患者、RA患者及非炎症对照者的滑膜活检组织学、单细胞RNA测序和空间多组学数据，并进行了体外验证。我们发现，SSc滑膜炎具有不同于RA的独特发病机制。组织学上，多数SSc活检样本呈少免疫细胞浸润型病理表型，免疫细胞浸润稀少，基质细胞占主导。分子层面上，SSc滑膜成纤维细胞呈现疾病特异性的I型干扰素（IFN）应答程序，与RA以肿瘤坏死因子（TNF）为主的特征形成对照，同时伴有补体级联反应失调。该IFN程序扩展至多种滑膜细胞类型，包括单核细胞来源的巨噬细胞和内皮细胞；在空间分布上，则表现为局灶性髓系细胞微环境与弥散性基质程序。系统层面上，在一个独立的SSc患者队列中，血清IFN-2a水平升高与临床滑膜炎的存在相关。我们还发现，SSc皮肤与滑膜组织存在相似的IFN驱动程序。IFNAR1阻断后在SSc皮肤中下调的基因，在SSc滑膜中呈富集，支持将IFN受体阻断作为多器官靶向治疗策略。这些发现重新界定了SSc滑膜炎：它是一种由IFN驱动、破坏性较低且有别于RA的基质性病变，并为针对SSc关节炎症开展专门临床试验提供了机制依据。
系统性硬化症中的滑膜炎是一种由干扰素驱动、不同于类风湿关节炎的基质细胞病变｜bioRxiv
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Muriel Elhai
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.06.30.733140
Celina Geiss¹
苏黎世大学医院风湿病科实验风湿病学中心，苏黎世大学，瑞士苏黎世；
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Camino Calvo Cebrian¹
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Cebrian
Miranda Houtman¹
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Katerina Apostopoulou²
苏黎世大学医院风湿病科实验风湿病学中心，苏黎世大学，瑞士苏黎世；IHB，罗氏制药研究与早期开发部，罗氏苏黎世创新中心，瑞士施利伦；
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Melpomeni Toitou¹
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Alexandra Khmelevskaya¹
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Marija Lugar
1
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Anne Cauvet
3
巴黎大学，Cochin 研究所，INSERM U1016、CNRS UMR8104，法国巴黎；
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Yannis Djeffal
4
法国国家健康与医学研究院（INSERM）、IMRB、巴黎东克雷泰伊大学，法国克雷泰伊；
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Mojca Frank Bertoncelj
1
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Sam G. Edalat
1
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Thomas Rauer
5
苏黎世大学医院创伤科，苏黎世大学，瑞士苏黎世；
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Katharina Zachariassen
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Kristina Buerki
1
中心……
苏黎世大学医院风湿病科实验风湿病学中心，苏黎世大学，瑞士苏黎世；
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Cosimo Bruni
1
苏黎世大学医院风湿病科实验风湿病学中心，苏黎世大学，瑞士苏黎世；
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Chantal Pauli
6
苏黎世大学医院病理学与分子病理学研究所，苏黎世大学，瑞士苏黎世；
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Michael Bonelli
7
维也纳医科大学风湿病科，奥地利维也纳；
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Thomas Karonitsch
7
维也纳医科大学风湿病科，奥地利维也纳；
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Yannick Allanore
8
巴黎西岱大学，法国国家健康与医学研究院 U1016、UMR8104，圣约瑟夫医院，法国巴黎
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Raphael Micheroli
1
苏黎世大学医院风湿病科实验风湿病学中心，苏黎世大学，瑞士苏黎世；
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Oliver Distler
1
实验风湿病学中心，
苏黎世大学医院风湿病科，苏黎世大学，瑞士苏黎世；
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Caroline Ospelt¹
实验风湿病学中心，风湿病科，苏黎世大学医院，苏黎世大学，瑞士苏黎世；
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Muriel Elhai¹
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通讯作者：
muriel.elhai{at}usz.ch
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摘要
关节受累是系统性硬化症（SSc）患者残疾的重要原因，但其病理生理机制仍未得到充分阐明。由于缺乏特异性证据，SSc 滑膜炎目前参照类风湿关节炎（RA）的治疗方式进行治疗。在此，我们首次对 SSc 滑膜炎进行了全面的分子表征，整合了来自 SSc 患者、RA 患者及非炎症对照的滑膜活检组织学、单细胞 RNA 测序和空间多组学分析，并通过体外实验进行验证。研究显示，SSc 滑膜炎具有不同于 RA 的独特发病机制。从组织学上看，大多数 SSc 活检样本呈现免疫细胞稀少型病理表型，免疫细胞浸润稀疏，基质细胞占主导。在分子层面，与 TNF 主导的特征相比，SSc 滑膜成纤维细胞表现出疾病特异性的 I 型干扰素（IFN）应答程序。
RA的……，并伴有补体级联反应失调。该干扰素（IFN）程序涉及多种滑膜细胞类型，包括单核细胞来源的巨噬细胞和内皮细胞；在空间分布上，则表现为局灶性髓系细胞微环境和弥散性基质程序。在全身层面，一项独立的系统性硬化症（SSc）患者队列研究发现，血清IFN-α2a水平升高与临床滑膜炎的存在相关。我们还发现，SSc患者皮肤与滑膜中存在相似的IFN驱动程序。IFNAR1阻断后在SSc皮肤中下调的基因在SSc滑膜中富集，这支持将IFN受体阻断作为多器官靶向治疗策略。这些发现重新界定了SSc滑膜炎：它是一种由IFN驱动、破坏性较低且有别于RA的基质性病变，并为针对SSc关节炎症开展专门临床试验提供了机制依据。
利益冲突声明
KA在开展本研究期间为Hoffmann-La Roche现任员工。该公司以薪酬形式提供支持，但未在研究设计、数据收集与分析、发表决定或稿件撰写方面发挥其他作用。
YA报告与Corbus、Alpine Immune Sciences和Merck存在合作关系，包括获得资助；并报告与Boehringer Ingelheim、BMS、GSK、Amgen、AbbVie、Topadur、Horizon、AstraZeneca和Novartis存在合作关系，包括担任顾问或咨询职务。
在过去三个日历年中，OD曾与以下公司建立或维持咨询关系和/或接受研究资助和/或担任演讲者，涉及系统性硬化症及其并发症的潜在治疗：4P-Pharma、Abbvie、Acepodia、Aera、Amgen、AnaMar、Anaveon、Argenx、AstraZeneca、Avalyn、Boehringer Ingelheim、BMS、Calluna、
Cantargia、CSL Behring、EMD Serono、Galderma、Fimmcyte、Galapagos、Gossamer、Hemetron、Innovaderm、Kali、Lilly、Mediar、MSD Merck、Nkarta、Novartis、Oorja Bio、Orion、Pliant、Prometheus、Quell、Scleroderma Research Foundation、Skyhawk、Tandem、Topadur、UCB 和 Umlaut.bio。已获批专利“mir-29 用于治疗系统性硬化症”（US8247389、EP2331143）。CITUS AG 联合创始人。研究资助：BI、Kymera、三菱田边、UCB。
ME 获得：辉瑞、诺华提供的基金／研究支持。勃林格殷格翰提供的演讲及咨询费用。强生和阿斯利康提供的会议资助。
作者 CG、CCC、MH、EE、CI、MT、AK、ML、AC、YD、MFB、SGE、TR、KZ、KB、CB、CP、MB、TK、RM、CO 声明不存在利益冲突。
已披露资助方信息
法国硬皮病患者协会
风湿病研究基金会
诺华医学与生物学研究基金会
苏黎世大学高级临床科学家项目
苏黎世大学“填补空缺”项目
Theodor und Ida Herzog-Egli 基金会
苏黎世功能基因组学中心与 10x Genomics
欧洲抗风湿病联盟，
瑞士国家科学基金会，
版权
本预印本的版权归作者／资助方所有；其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
本文依据
CC-BY 4.0 国际许可
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系统性硬化症中的滑膜炎是一种由干扰素驱动、不同于类风湿关节炎的基质细胞性疾病
Celina Geiss、Camino Calvo Cebrian、Miranda Houtman、Ege Ezen、Katerina Apostopoulou、Cristian Iperi、Melpomeni Toitou、Alexandra Khmelevskaya、Marija Lugar、Anne Cauvet、Yannis Djeffal、Mojca Frank Bertoncelj、Sam G. Edalat、Thomas Rauer、Katharina Zachariassen、Kristina Buerki、Cosimo Bruni、Chantal Pauli、Michael Bonelli、Thomas Karonitsch、Yannick Allanore、Raphael Micheroli、Oliver Distler、Caroline Ospelt、Muriel Elhai
bioRxiv
2026.06.30.733140
doi: https://doi.org/10.64898/2026.06.30.733140
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系统性硬化症中的滑膜炎是一种由干扰素驱动、不同于类风湿关节炎的基质细胞性疾病
Celina Geiss、Camino Calvo Cebrian、Miranda Houtman、Ege Ezen、Katerina Apostopoulou、Cristian Iperi、Melpomeni Toitou、Alexandra Khmelevskaya、Marija Lugar、Anne Cauvet、Yannis Djeffal、Mojca Frank Bertoncelj、Sam G. Edalat、Thomas Rauer、Katharina Zachariassen、Kristina Buerki、Cosimo Bruni、Chantal Pauli、Michael Bonelli、Thomas Karonitsch、Yannick Allanore、Raphael Micheroli、Oliver Distler、Caroline Ospelt、Muriel Elhai
bioRxiv
2026.06.30.733140
doi: https://doi.org/10.64898/2026.06.30.733140
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关键词：系统性硬化症 · 滑膜炎 · I型干扰素 · 滑膜成纤维细胞 · 单细胞RNA测序 · 空间多组学
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