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CBASS 和 Thoeris 等基于信号的抗噬菌体系统能够合成由感染触发的核苷酸信号，进而激活抗噬菌体效应蛋白。然而，这些系统感知的噬菌体特征，以及噬菌体逃避信号免疫的机制，仍鲜为人知。在本研究中，我们考察了 Migulavirinae 亚科中具有临床相关性的铜绿假单胞菌噬菌体，发现亲缘关系密切的噬菌体在侧尾纤维蛋白中编码了细微的等位变异，而这些变异决定了噬菌体对 II 型 Thoeris 的敏感性。与此同时，这些噬菌体还编码了一个抗防御基因热点，其中包含三个相邻基因；每个基因均足以帮助噬菌体逃避 CBASS 和 Thoeris 防御，从而抵消激活蛋白的作用。对更广泛的相关 N4 样噬菌体家族中这一抗信号基因热点进行比较分析，发现了一种新的 Thoeris 抗防御蛋白（Tad）：它能够捕获 NAD 衍生分子（如 gcADPR），且在序列和结构上与人类兰尼碱受体中一个尚未得到充分表征的核苷酸结合区域相似。综上，这些发现揭示了免疫激活与拮抗之间的平衡如何改变噬菌体感染的结局，并揭示了噬菌体分子捕获蛋白与一种重要人类蛋白之间出人意料的相似性。
基于信号传导的抗噬菌体系统（如 CBASS 和 Thoeris）会合成由感染触发的核苷酸信号，从而激活抗噬菌体效应蛋白。然而，这些系统感知的噬菌体特征，以及噬菌体逃避信号免疫的机制，仍未得到充分理解。在本研究中，我们考察了 Migulavirinae 亚科中具有临床相关性的铜绿假单胞菌噬菌体，发现亲缘关系密切的噬菌体在侧尾纤维蛋白中编码了细微的等位基因变异，这些变异决定了它们对 II 型 Thoeris 的敏感性。与此同时，这些噬菌体还编码了一个抗防御热点区域，其中包含三个相邻基因；每个基因单独作用都足以帮助噬菌体逃避 CBASS 和 Thoeris 防御，从而抵消激活蛋白的作用。对更广泛的 N4 样相关噬菌体家族中这一抗信号热点区域进行比较分析后，我们发现了一种新的 Thoeris 抗防御蛋白（Tad）。该蛋白可捕获 NAD 衍生分子（如 gcADPR），其序列和结构与人类雷尼丁受体中一个特征尚不明确的核苷酸结合区域相似。综上，这些发现揭示了免疫激活与拮抗之间的平衡如何影响噬菌体的命运，并揭示了噬菌体分子捕获蛋白与一种重要人类蛋白之间出人意料的相似性。
利益冲突：J.B.-D. 是 SNIPR Biome 和 Excision Biotherapeutics 的科学顾问委员会成员，是 LeapFrog Bio 和 BiomX 的顾问，同时也是 Acrigen Biosciences 和 ePhective Therapeutics 的科学顾问委员会成员及共同创始人。J.B.-D. 实验室此前曾获得 Felix Biotechnology 的研究经费支持。
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关键词：噬菌体抗防御 · Thoeris免疫系统 · CBASS信号通路 · 核苷酸信号捕获 · 铜绿假单胞菌噬菌体
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.04.730250v1?rss=1