单个人类结肠隐窝中单核苷酸变异的突变数量与突变谱分析

内容形式：摘要译文

正常组织中突变的不断积累所导致的遗传异质性会增加癌症风险，也可能是许多与年龄相关的退行性疾病和慢性疾病的重要影响因素。体细胞突变可由 DNA 损伤或复制错误引起，并随年龄增长在正常组织中积累。我们获得了高深度全基因组测序数据，对来自 21 名个体（年龄从 10 个月至 90 岁）的 106 个单个人类结肠隐窝及其匹配的混合组织对照样本中的体细胞突变进行了全面分析。分析显示，约半数人类结肠隐窝为多克隆（多谱系），而非传统观点所认为的完全单克隆。因此，在多谱系结肠隐窝的细胞群体中，DNA 突变计数会被高估，而每个变异的等位基因频率则会降低。因此，我们在分析突变计数以确定 96 种三核苷酸突变类别各自的体细胞突变率时，仅纳入具有单一干细胞谱系的结肠隐窝。此外，我们还分析了每个结肠隐窝的突变谱，即 96 种三核苷酸突变类别的相对分布。与突变计数不同，突变谱不受隐窝克隆性的影响；在未接受化疗或放射治疗的个体中，各年龄段的突变谱都非常相似。值得注意的是，对接受过化疗或放射治疗的个体进行突变计数与突变谱分析后，综合结果提示这些治疗对细胞存活具有值得关注的影响。本研究所确立的基线突变率和正常突变谱，为建立基因组标准提供了框架，可用于评估生物学年龄，以及生活方式、年龄相关退行性疾病和慢性疾病等因素所伴随的偏离。

并可能影响癌症治疗效果。未来可在其他组织中开展与本研究类似的研究，以进一步揭示人体不同组织衰老差异的表现及其成因。

关键词：体细胞突变 · 结肠隐窝 · 突变谱 · 单核苷酸变异 · 克隆性分析 · 全基因组测序

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.11.731472v1?rss=1